Studiul J-ALEX - este alectinibul de primă linie un nou standard de tratament? | RegTech

La pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) metastatic cu limfom kinază anaplastică (ALK) pozitiv, opțiunile terapeutice atât în prima linie, cât și în a doua linie devin din ce în ce mai complexe. În Statele Unite, atât crizotinibul, cât și ceritinibul sunt aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru a fi utilizate în prima linie de tratament, iar ceritinib, alectinib și, cel mai recent, brigatinib, toate au primit aprobarea FDA pentru a fi utilizate în a doua linie de tratament după progresia bolii cu crizotinib (1). Mai mulți alți inhibitori ai tirozin kinazei ALK (TKI) sunt în curs de investigare, lorlatinibul primind recent desemnarea de către FDA ca tratament de linia a doua, iar ensartinibul demonstrând, de asemenea, o eficacitate semnificativă la pacienții pretratați cu ALK TKI (2,3).

În studiile de fază III de primă linie PROFILE 1014 cu crizotinib și ASCEND-4 cu ceritinib, acești agenți au fost comparați direct cu chimioterapia cu dublet de platină la pacienții cu NSCLC avansat ALK pozitiv naivi la tratament. Ambele studii au îndeplinit criteriul final primar de îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie (PFS) față de chimioterapia standard (4,5). Crizotinib 250 mg de două ori pe zi în comparație cu cisplatin sau carboplatin plus pemetrexed a arătat un beneficiu PFS de 10,9 față de 7 luni și o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 74 % față de 45 % cu chimioterapia (4). În ASCEND-4, ceritinib la 750 mg pe zi a dus la o durată mediană de supraviețuire fără supraviețuire (PFS) de 16,6 luni, comparativ cu 8,1 luni cu patru cicluri de cisplatin sau carboplatin plus pemetrexed urmate de întreținere cu pemetrexed (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). Ceritinib a avut un ORR de 72,5 % față de 26,7 % cu chimioterapia (5). Ulterior, crizotinibul a obținut aprobarea ca agent de primă linie de alegere în noiembrie 2013, iar ceritinibul a fost aprobat ca opțiune de primă linie de către FDA în mai 2017.

În contrast cu modelul de studiu al studiilor de mai sus care utilizează chimioterapia ca și comparator, studiul J-ALEX a fost primul studiu randomizat de fază III care a comparat direct doi inhibitori ALK (alectinib versus crizotinib) în cadrul primei linii de tratament (6). Alectinibul este un inhibitor ALK de a doua generație cunoscut ca fiind puternic, cu o penetrare semnificativă în sistemul nervos central (SNC), precum și cu activitate împotriva mai multor mutații cunoscute de rezistență la crizotinib (7). Într-un studiu japonez de fază I/II, cu un singur braț, efectuat pe pacienți cu NSCLC ALK pozitiv pretratați cu chimioterapie, dar naivi la inhibitori ALK, alectinib a prezentat un ORR de 93,5 %, cu o durată mediană de supraviețuire a vieții care nu a fost atinsă la momentul analizei datelor (8). Acest răspuns impresionant și această PFS prelungită au pregătit terenul pentru studiul mai amplu de fază III J-ALEX, al cărui proiect de studiu și rezultate vor fi discutate în prezentul document.

Ediția J-ALEX a fost un studiu multicentric deschis de fază III desfășurat exclusiv în Japonia în 41 de locații de studiu. În perioada noiembrie 2013 – august 2015, 207 pacienți japonezi cu NSCLC ALK pozitiv în stadiul IIIB/IV, care primiseră anterior 0-1 linii de chimioterapie, dar niciun ALK TKI anterior, au fost randomizați la alectinib 300 mg de două ori pe zi sau crizotinib 250 mg de două ori pe zi. Pacienții trebuiau să aibă cel puțin 20 de ani, cu pozitivitate ALK confirmată prin imunohistochimie (IHC) și hibridizare fluorescentă in situ (FISH) sau reacție în lanț a polimerazei în timp real (RT-PCR), în cazul în care primele teste nu au fost concludente. Pacienții trebuiau să aibă cel puțin o leziune măsurabilă, iar răspunsul a fost măsurat cu ajutorul Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v1.1. Pacienții au fost excluși dacă au primit anterior un inhibitor ALK, au avut dovezi radiografice actuale sau anterioare de boală pulmonară interstițială, au avut metastaze cerebrale sau leptomeningeale simptomatice sau orice tip de efuziune care necesită drenaj (6).

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a primi alectinib sau crizotinib, cu stratificare suplimentară în funcție de starea de performanță, stadiul bolii sau linia de tratament. Caracteristicile pacienților au fost în general bine echilibrate, cu o singură excepție, și anume că metastazele cerebrale au fost prezente la 27,9% dintre pacienții din grupul crizotinib față de 13,6% în grupul alectinib. Este interesant faptul că aproximativ o treime dintre pacienții din fiecare braț au primit o linie de chimioterapie înainte de intrare. Criteriul principal de evaluare a fost PFS, iar criteriile secundare de evaluare au fost supraviețuirea globală (OS), ORR, durata răspunsului (DOR), timpul până la răspuns (TTR), calitatea vieții legate de sănătate, siguranța și timpul până la apariția metastazelor cerebrale, dacă acestea nu existau la momentul inițial, sau timpul până la progresia metastazelor cerebrale, dacă acestea erau prezente la momentul inițial (6).

La momentul analizei intermediare planificate, mediana PFS nu a fost atinsă în brațul alectinib (20,3 luni la capătul inferior al IC) și a fost de 10,2 luni în brațul crizotinib (HR 0,34, 99,7% IC 0,17-0,70). ORR-ul alectinibului în populația cu intenție de tratament a fost de 85,4% (IC 95% 78,6-92,3) față de 70,2% (IC 95% 61,4-79) în brațul crizotinib. În subgrupul de pacienți cu metastaze cerebrale, a existat, de asemenea, un răspuns izbitor de îmbunătățit la alectinib (HR 0,08, IC 95% 0,01-0,61). Pentru pacienții cu leziuni metastatice cerebrale la momentul inițial, HR pentru timpul până la progresia unei leziuni metastatice cerebrale sau până la deces a fost de 0,16 (IC 95% 0,02-1,28), iar pentru pacienții fără leziuni metastatice cerebrale la momentul inițial, HR pentru timpul până la apariția unei leziuni metastatice cerebrale sau până la deces a fost de 0,41 (IC 95% 0,17-1,01). Evenimentele adverse de toate gradele au favorizat alectinib, cele mai frecvente reacții adverse în brațul alectinib fiind constipația (35 %), nazofaringita (20,4 %) și disgeuzia (18,4 %). În brațul crizotinib, greața (74%), diareea (73,1%), vărsăturile (57,5%), tulburările de vedere (54,8%), disgeuzia (51,9%), constipația (44,2%) și creșterile de transaminaze (31%) au fost toate semnificativ crescute. În ceea ce privește OS, datele rămân imature în prezent. Pe baza acestor rezultate, autorii au concluzionat că alectinib ar trebui să devină noul standard de tratament ca tratament de primă linie pentru NSCLC avansat ALK pozitiv (6).

Rezultatele acestui studiu sunt cu siguranță convingătoare. Cu principalele dezavantaje ale studiului fiind faptul că acesta a fost (I) efectuat exclusiv pe pacienți japonezi; (II) a existat un procent relativ mare de pacienți care fuseseră deja expuși la chimioterapie; și (III) a existat un procent semnificativ mai mare de pacienți cu metastaze cerebrale în brațul crizotinib comparativ cu brațul alectinib, în general, studiul a fost bine realizat, iar ultimii doi factori nu par să fi avut un impact negativ asupra rezultatelor. Cea mai importantă întrebare care a apărut după ce rezultatele inițiale ale J-ALEX au fost prezentate la ASCO în 2016 a fost dacă alectinib ar trebui să înlocuiască crizotinibul în cadrul tratamentului inițial? Nu fuseseră raportate date privind supraviețuirea, iar experții au dezbătut în mod corespunzător dacă aceste rezultate ar putea fi aplicate la o populație mai largă. În Japonia, beneficiul PFS impresionant, combinat cu un profil de efecte secundare mai tolerabil și o penetrare îmbunătățită a SNC, a dus la aprobarea japoneză a alectinibului ca alegere de primă linie. Deși, pentru restul lumii, a rămas un oarecare scepticism, rezultatele foarte așteptate ale studiului ALEX fiind așteptate pentru a vedea dacă rezultatele J-ALEX ar putea fi confirmate la scară globală.

Așteptarea rezultatelor ALEX a durat doar un an, J-ALEX fiind prezentat la ASCO 2016 și ALEX la ASCO 2017, cu publicare simultană în iunie 2017. Studiul ALEX a fost un studiu internațional de fază III lansat în 161 de locații din 31 de țări, cu 303 pacienți cu NSCLC metastatic ALK pozitiv naiv la tratament, randomizați la alectinib 600 mg de două ori pe zi sau crizotinib 250 mg de două ori pe zi, PFS fiind din nou criteriul principal de evaluare (9). Criteriile secundare de evaluare au inclus timpul până la progresia SNC, ORR, DOR, OS, calitatea vieții și siguranța. După o perioadă de urmărire de 17,6 luni în brațul crizotinib și de 18,6 luni în brațul alectinib, mediana PFS nu a fost atinsă în brațul alectinib față de 11,1 luni cu crizotinib (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). Efectul a fost observat în aproape toate subgrupurile, cu excepția fumătorilor și a pacienților cu un ECOG de 2, deși acestea au reprezentat un număr mic de pacienți. Timpul până la progresia SNC a fost, de asemenea, semnificativ mai lung cu alectinib, cu o rată de incidență la 12 luni a progresiei SNC de 9,4% (95% CI 5,4-14,7) cu alectinib față de 41,4% (95% CI 33,2-49,4) în brațul crizotinib. Dintre acei pacienți cu metastaze măsurabile la nivelul SNC la momentul inițial, 81% (IC 95% 58-95) au avut un răspuns în cadrul brațului alectinib față de 50% (IC 95% 28-72) în cadrul brațului crizotinib, 38% în cadrul brațului alectinib obținând un răspuns complet. ORR a fost de 82,9% (95% CI 76-88,5) în brațul alectinib față de 75,5% (95% CI 67,8-82,1) în brațul crizotinib, 41% dintre pacienții din brațul alectinib prezentând evenimente adverse de gradul 3-5 față de 50% în brațul crizotinib. Datele privind durata medie a vieții la momentul analizei erau imature, dar nu au favorizat în mod clar niciunul dintre cele două brațe (9).

Desenul studiului ALEX a fost diferit de J-ALEX prin faptul că populația studiată a inclus pacienți din mai multe țări, doza de alectinib utilizată a fost de 600 mg de două ori pe zi, comparativ cu 300 mg de două ori pe zi, iar pacienții au fost naivi la tratament, în timp ce cei din studiul J-ALEX ar fi putut primi inițial chimioterapie. Cu toate acestea, rezultatele ambelor studii s-au oglindit îndeaproape și au demonstrat în mod clar că, în prima linie de tratament, alectinibul este superior crizotinibului în ceea ce privește PFS, ORR, răspunsul SNC și toxicitatea. În J-ALEX, 300 mg de două ori pe zi, comparativ cu 600 mg de două ori pe zi în ALEX, pare să aibă rate de răspuns comparabile și evenimente adverse potențial mai scăzute, 26% dintre pacienții din J-ALEX prezentând cel puțin un eveniment advers de gradul 3 sau 4, față de 41% în studiul ALEX cu cel puțin un efect secundar de gradul 3. În ceea ce privește răspunsul la nivelul SNC, în J-ALEX, au existat doar 13,6% de pacienți cu leziuni cerebrale măsurabile în brațul alectinib, comparativ cu 42% în studiul ALEX, astfel, în ciuda răspunsurilor apreciabile la nivelul SNC în ambele, este dificil să se facă comparații de dozare, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului pozitiv la nivelul SNC în J-ALEX. Cu toate acestea, aceste date confirmă penetrarea semnificativă a alectinibului în SNC, un alt beneficiu adăugat al inhibitorilor ALK din a doua generație față de crizotinibul din prima generație.

Cu succesul atât al J-ALEX, cât și al ALEX, care arată superioritatea alectinibului față de crizotinib în cadrul tratamentului de primă linie, o întrebare importantă care se pune este următoarea: Este mai bine să se înceapă cu un inhibitor ALK de a doua generație, cum ar fi alectinib sau ceritinib, sau este de preferat un tratament secvențial cu crizotinib urmat de un inhibitor ALK de a doua generație în momentul progresiei? Având în vedere că datele privind OS sunt imature în studiile J-ALEX și ALEX, se poate analiza ipotetic PFS. Dacă PFS medie cu crizotinib de primă linie, așa cum s-a observat în studiul PROFILE 1014, este de aproximativ 11 luni, iar cea cu alectinib sau ceritinib la momentul progresiei cu crizotinib este de aproximativ 7-8 luni (10,11), atunci un agent de primă linie de a doua generație ar trebui să depășească 19 luni pentru a fi considerat superior abordării secvențiale. Atât în cadrul studiilor J-ALEX, cât și în cadrul studiului ALEX, alectinibul la momentul analizei nu atinsese o durată mediană a SFP, deși, având în vedere că extremele inferioare ale IC ale SFP sunt de 20,3 și 17,7 luni în J-ALEX și, respectiv, ALEX, tendința este cu siguranță de a depăși 19 luni. Cel mai recent agent de linia a doua aprobat, brigatinib, a demonstrat, într-un studiu de fază I/II la pacienții cu NSCLC ALK pozitiv tratați anterior, o durată mediană de supraviețuire a vieții de 13,2 luni, fiind primul ALK TKI care a demonstrat o durată de supraviețuire a vieții de peste un an, cel puțin în cadrul liniei a doua (12). Acest lucru devansează și mai mult marja ipotetică de PFS secvențială în cazul în care crizotinibul este utilizat la început, urmat de un medicament precum brigatinib.

Prin urmare, selecția unui agent de primă linie este poate puțin mai complexă decât se vede. În general, totuși, rezultatele J-ALEX și ALEX cu alectinib upfront sunt convingătoare și reproductibile, arătând în mod clar un beneficiu PFS, precum și o tolerabilitate și o penetrare CNS îmbunătățită cu alectinib față de crizotinib. Ar fi greu de imaginat ca alectinib să nu fie aprobat de FDA ca alegere de primă linie și să nu înlocuiască crizotinibul ca nou standard de tratament. În plus, dacă datele privind supraviețuirea sunt pozitive, alectinib va fi, fără îndoială, inhibitorul ALK de primă alegere la pacienții cu NSCLC avansat ALK pozitiv. Utilizarea ceritinibului în faza inițială rămâne un pic mai puțin clară, iar popularitatea sa poate fi limitată de creșterea toxicității gastrointestinale la doza standard, deși acest lucru poate fi atenuat prin doze mai mici și prin administrarea medicamentului cu alimente.

În lipsa unor date ferme privind supraviețuirea care să susțină un inhibitor ALK în detrimentul altuia, este corect să spunem că fiecare pacient trebuie abordat individual în ceea ce privește terapia, fiind luați în considerare mai mulți factori. Accesul la diverși inhibitori ALK, efectele secundare ale medicamentelor individuale, comorbiditățile subiacente, preferințele pacientului, costul, prezența metastazelor la nivelul SNC și efectul preconizat al terapiei secvențiale, sunt toate considerații importante. Tratamentul NSCLC ALK pozitiv devine, de asemenea, din ce în ce mai mult dictat de mutațiile de rezistență ALK, aceste mutații fiind mai frecvente după tratamentul cu inhibitori ALK de a doua generație, iar mutația G1202R conferă rezistență la toate medicamentele de a doua generație (13). Poate că ar putea să conteze mai puțin cu ce inhibitor ALK începe un pacient, ci mai degrabă modul în care acesta este gestionat secvențial pe baza evoluției biologiei tumorale, potrivindu-se cu un inhibitor ALK specific care demonstrează sensibilitate la o anumită mutație. Alte mecanisme de rezistență joacă, de asemenea, un rol și vor fi luate în considerare în terapia ulterioară. Acest nivel de îngrijire personalizată ar putea fi, în cele din urmă, modul în care se poate prelungi viața cât mai mult în acest subgrup de pacienți cu NSCLC.

În concluzie, este incredibil să ne gândim că, înainte de august 2011, chimioterapia era singura opțiune pentru pacienții cu NSCLC ALK pozitiv cu boală avansată. Acum, există un total de patru terapii ALK aprobate de FDA, cu mai multe în curs de dezvoltare. În cadrul tratamentului de primă linie, crizotinib și ceritinib rămân opțiunile aprobate de FDA, deși acest peisaj terapeutic se va schimba în scurt timp, având în vedere rezultatele menționate mai sus ale studiilor J-ALEX și ALEX. În plus, atât brigatinibul, cât și ensartinibul sunt în prezent în curs de evaluare în comparație cu crizotinibul ca agenți de primă linie, iar aceste rezultate ar putea modifica și mai mult algoritmul de tratament inițial (14,15). Viitorul tratamentului NSCLC ALK pozitiv este, fără îndoială, promițător, cu multiple opțiuni terapeutice atât în prima linie de tratament, cât și după progresie.

.