Ce cauzează atonia musculară în timpul REM? | RegTech
CĂTRE IMPORTANTUL ȘI PROVOCATORUL ARTICOL DE BROOKS ȘI PEEVER1 DESCRIE EXPERIMENTE ÎN INSTRUMENTE INSTRUMENTATE la șobolani adulți care se comportă liber, care abordează întrebarea dacă transmisia sinaptică inhibitorie este responsabilă pentru atonia musculară observată în somnul REM. Importanța intrărilor sinaptice inhibitorii crescute (glicinergice și, poate într-o măsură mai mică, GABAergice) către motoneuronii (MN) ca factor cheie care cauzează atonia din REM a fost un principiu de bază al fiziologiei somnului.2 Brooks și Peever1 au folosit aplicarea locală de medicamente prin microdializă în grupul motor trigeminal pentru a demonstra că inhibiția mediată de receptorii glicinici și GABAA nu este cauza principală a atoniei REM. Acest studiu se bazează pe lucrările anterioare ale grupului lui Richard Horner3,4 , care a folosit aceeași abordare experimentală aplicată la bazinul motor hipoglosal, extinzându-le la MN non-respiratorii. În această lucrare, Morrison et al.3 au concluzionat că inhibiția mediată de glicină și de receptorii GABAA are doar „o contribuție mică la suprimarea marcată a activității genioglossului… în perioadele de somn REM natural.”
Un rezultat nou cheie în studiul lui Brooks și Peever1 sunt datele prezentate în care stricnina (pentru a bloca receptorii de glicină), bicuculina (pentru a bloca receptorii GABAA) și AMPA (pentru a excita receptorii glutamatergici AMPA) au fost toate co-aplicate la fondul motor trigeminal în timpul diferitelor stări comportamentale. S-ar fi crezut că acest „cocktail” ar fi fost un „cocktail” excitator extrem de puternic și ar fi dus la o activare pronunțată a MNs trigeminale (maseter) chiar și în timpul atoniei din REM. Contrar așteptărilor, Brooks și Peever1 au constatat că atonia din REM a continuat în tot acest timp în care MN-urile maseterului au fost expuse la AMPA și transmisia sinaptică inhibitorie a fost blocată. Mai exact, în timp ce aplicau acest „cocktail” excitator, ei au constatat o excitație profundă atât în starea de veghe (în medie, o creștere de peste 1500% a activității EMG a mușchiului maseter), cât și în NREM (în medie, o creștere de peste 950% a activității EMG a mușchiului maseter), dar datele au arătat că în timpul REM tonic nu s-a observat nicio creștere semnificativă a EMG.
Care sunt posibilele motive pentru acest rezultat intrigant? În mod clar, efectele în stare de veghe și NREM sunt cele așteptate, dar de ce nu a crescut activitatea în EMG-ul maseterului în prezența „cocktailului” excitator în timpul atoniei din REM? Ce ne-ar putea spune acest rezultat despre mecanismul (mecanismele) de generare a atoniei REM? În mod clar, în REM s-a întâmplat ceva cu MN-urile maseterului care le-a împiedicat să fie activate de acest „cocktail” de agenți. Câteva posibilități îmi vin în minte.
În primul rând, în timpul REM, MNs ar putea fi inhibate în mod activ prin căi mediate de alte căi decât cele mediate de receptori de glicină și de receptori non-GABAA. Această inhibiție trebuie să fie atât de profundă încât să blocheze efectele activării directe AMPA a MNs. Este posibil ca o astfel de inhibiție profundă să mărească conductanța de intrare motoneuronală până la punctul în care există o inhibiție semnificativă a șuntului. Astfel, activarea receptorilor AMPA și curentul de intrare indus de AMPA rezultat este insuficient pentru a depolariza potențialul membranei MNs peste pragul de vârf. Prin urmare, în REM, excitația MN mediată de receptorii AMPA nu mai este eficientă, așa cum a fost în timpul stărilor de veghe și NREM. Lucrările anterioare ale lui Soja et al.5 și ale altora au demonstrat că în REM există o creștere a conductanței de intrare a MN lombare. Ar fi fost interesant de știut cum s-a modificat conductanța de intrare a MN-urilor masetrice de-a lungul diferitelor stări comportamentale (treaz versus NREM versus REM) cu și fără dializă a „cocktailului” de agenți. Acest tip de măsurători (înregistrări intracelulare), deși dificil la animalele care se comportă liber, a fost realizat în alte studii, inclusiv în MNs spinale în timpul REM.2,5
În al doilea rând, rezultatele lui Brooks și Peever1 sugerează un rol important al unui alt sistem de neurotransmițători dependent de stare, care este modificat în mod semnificativ atunci când se compară trezirea de la NREM cu REM. Intrările importante dependente de stare către motoneuronii includ intrările derivate din sistemele serotoninergic, adrenergic și colinergic. În ceea ce privește acest din urmă sistem, laboratorul nostru6 a arătat că activarea receptorilor presinaptici muscarinici (probabil receptorii M2) deprimă în mod semnificativ transmisia sinaptică excitatorie către HMs. Astfel, pe baza acestui mecanism și a observației că neuronii colinergici care se proiectează la nucleele motorii sunt cei mai activi în starea de veghe și în somnul REM, este posibil ca un mecanism important care contribuie la atonia REM să fie o dezafectare care apare presinaptic prin activarea receptorilor muscarinici pe intrările excitatorii glutamatergice. Pe de altă parte, aplicarea AMPA de către Brooks și Peever1 ar fi trebuit să activeze direct receptorii AMPA pe MN-urile maseterului, iar acest lucru ar fi trebuit să aibă ca rezultat depolarizarea și creșterea activității MN în REM. Alternativ și nu exclusiv poate exista o formă de inhibiție colinergică postsinaptică cauzată de eliberarea locală de acetilcolină în REM.
Experimentele farmacologice precum cele descrise de Brooks și Peever1 ridică invariabil probleme privind specificitatea agenților care sunt utilizați. De exemplu, este bine cunoscut faptul că, în plus față de antagonismul bicuculinei asupra receptorilor GABAA, bicuculina reduce direct hiperpolarizarea ulterioară care urmează unui potențial de acțiune. Acest lucru a fost observat în mai multe tipuri de celule, inclusiv MNs7 și neuroni hipocampali.8 În plus, am arătat anterior în MNs hipoglosale studiate în felii de trunchi cerebral, că la o concentrație de 10 μM stricnina poate bloca nu numai răspunsurile mediate de receptorii de glicină, ci aproape toate răspunsurile mediate de receptorii GABAA.9 La 10 μM, bicuculina blochează aproximativ un sfert din răspunsurile mediate de receptorii de glicină. Brooks și Peever1 au aplicat atât stricnina, cât și bicuculina la o concentrație de 100 μM.
În timp ce în știință vânăm adesea un singur „sfânt graal” sau un mecanism care să explice o observație importantă. Cred că ceea ce se va dovedi a fi corect este că o multitudine de mecanisme contribuie fiecare la atonia musculară a REM. S-ar putea chiar să descoperim că transmisia sinaptică inhibitorie îmbunătățită, așa cum au propus Chase și colegii săi2 și care implică activarea receptorilor de glicină și poate GABAA, joacă un anumit tip de rol, iar importanța relativă a acestui mecanism poate depinde de specia studiată (rozătoare versus felină versus om) și de condițiile experimentale. Disfacilitarea, printr-o reducere a intrărilor glutamatergice excitatorii care se datorează activării receptorilor muscarinici presinaptici de pe terminalele sinaptice glutamatergice6 , poate fi, de asemenea, importantă. Disfacilitarea datorată reducerii impulsurilor dependente de stare, cum ar fi impulsurile serotoninergice și noradrenergice din timpul REM, poate contribui, de asemenea, la atonie. În mod clar, ceea ce este necesar este o viziune deschisă asupra unui număr de posibilități simultane care pot cauza atonia și nu un singur „sfânt graal”.”
.