Reglarea imunitară și efectul antitumoral al TIM-1
Abstract
Celulele T joacă un rol important în imunitatea antitumorală, iar domeniul imunoglobulinei celulelor T și proteina-1 cu domeniu de mucină (TIM-1) de la suprafața sa, ca moleculă costimulatoare, are un puternic efect de reglare asupra celulelor T. TIM-1 poate regla și spori răspunsul imunitar de tip 1 al asociației tumorale. Prin urmare, căile costimulatoare TIM-1 pot fi o țintă terapeutică promițătoare în viitoarea imunoterapie tumorală. Această recenzie descrie reglementarea imunitară și efectul antitumoral al TIM-1.
1. Introducere
Supresia imunitară este un factor important pentru evaziunea imunitară a tumorii. În general, sistemul imunitar al pacienților cu tumori are adesea funcții inhibitoare excesive, care sunt induse de celulele T reglatoare (Tregs), de celulele supresoare derivate din mieloide (MDSCs) sau de secreția de citokine imunosupresoare, cum ar fi factorul de creștere tumorală-β (TGF-β) și interleukina-10 (IL-10). Aceste condiții constituie un micro-mediu extrem de favorabil pentru progresia tumorală . Prin urmare, este important să se găsească ținte noi pentru a inversa micro-mediul de imunosupresie.
Identificarea unor noi clase de molecule costimulatoare oferă noi oportunități interesante pentru inducerea și îmbunătățirea răspunsului imunitar endogen eficient la cancer. TIM-1, un membru cheie și o moleculă costimulatoare din familia de imunoglobuline mucine (TIM) a celulelor T, este exprimată pe suprafața celulelor T. Aceasta poate promova activarea și proliferarea celulelor T și secreția de citokine, care joacă roluri critice în imunitatea tumorală . Studiile noastre preliminare au arătat că TIM-1 poate fi o nouă moleculă costimulatoare tumorală terapeutică candidată, deoarece poate spori în mod direct funcțiile celulelor T CD8+ și/sau ale celulelor NK, precum și modificarea micro-mediului tumoral pentru un răspuns imunitar antitumoral mai eficient (datele nu sunt prezentate). Această trecere în revistă încearcă să descrie modul în care TIM-1 reglează funcția imunitară și ia parte la răspunsurile imune antitumorale și ilustrează mecanismul de reglare imunitară.
2. Structura și funcția de bază a TIM-1
La om, există trei membri (TIM-1, TIM-3 și TIM-4) localizați în regiunea cromozomului uman 5q33.2. La șoarece, familia TIM este formată din opt membri (TIMs 1-8) localizați în regiunea 11B1.1 a cromozomului. Genele familiei TIM la om și la șoarece sunt foarte omoloage . Ca și alți membri TIM, TIM-1 are o structură similară cu cea a proteinei membranare de tip 1, care constă într-un domeniu N-terminal bogat în Cys asemănător cu cel al imunoglobulinei variabile (IgV-), un domeniu asemănător mucinei, un domeniu transmembranar și o coadă intracelulară . Coada intracelulară a TIM-1 conține motive de fosforilare a tirozinei care sunt implicate în semnalul transmembranar .
Expresia TIM-1 uman a fost detectată pentru prima dată în rinichii afectați și a fost denumită molecula umană a leziunilor renale-1 (KIM-1) . Studii anterioare au indicat că mutațiile in vivo ale genei TIM-1 la om și la șoarece sunt asociate cu unele boli alergice . Expresia anormală a TIM-1 este legată de unele boli autoimune. În ultimii ani, un studiu a constatat că TIM-1 este exprimată în principal pe suprafețele celulelor T CD4+, celulelor T CD8+, celulelor NK, macrofagelor, DC, celulelor B și mastocitelor . Mai mult, s-a constatat, de asemenea, că TIM-1 este exprimat în țesuturile limfoide și s-a confirmat că TIM-1 poate promova producția de citokine și poate spori răspunsul imunitar indus de antigen al celulelor T . Prin urmare, TIM-1 poate fi o potențială moleculă costimulatoare pentru a spori răspunsul imunitar antitumoral .
3. Reglarea imunitară a TIM-1
TIM-1 este o moleculă costimulatoare foarte eficientă, care poate spori formarea CD3-TCR cu anticorpul agonist anti-TIM-1 implicat în activarea celulelor T . Principalii liganzi ai TIM-1 sunt TIM-4 și fosfatidilserina (PS) . TIM-4 este exprimat pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen (APC), cum ar fi macrofagele și celulele dendritice, funcționând ca un ligand endogen al TIM-1 . TIM-4 poate promova activarea celulelor T, proliferarea și producția de citokine prin legarea la TIM-1, care mediază reglarea pozitivă a celulelor T și declanșează răspunsul imunitar cu efect costimulator . PS este un alt ligand important al TIM-1 și poate activa celulele NKT prin legarea la TIM-1 pe suprafața celulelor NKT . În plus, P-selectina și S-selectina sunt, de asemenea, liganzi potențiali pentru TIM-1 și pot juca roluri în inflamații și boli autoimune. Această cale de semnal este strâns legată de migrarea celulelor Th1 și Th17 în vasele de sânge .
Funcția biologică a TIM-1 depinde în principal de limfocite. TIM-1 în celulele T CD4+ poate amplifica semnalul de activare a celulelor T prin interacțiunea cu receptorul de celule T (TCR), care promovează efectul sinergic al TIM-1 . În reglarea imunitară, reglarea pozitivă și negativă a TIM-1 este esențială pentru menținerea homeostaziei imune. Reglarea imunitară a TIM-1 depinde în principal de liganzii săi . S-a raportat că anticorpii mAb TIM-1 agonistici (clona 3B3 și clona 1H8.2) sporesc răspunsurile imune mediate de celulele T, în timp ce un anticorp antagonist inhibă răspunsurile imune prin intermediul celulelor B reglatoare . Anticorpul monoclonal TIM-1 agonist poate promova proliferarea celulelor T CD8+ in vitro și poate spori funcția biologică a acestora . Efectele diferite ale anticorpilor monoclonali TIM-1 agonist și antagonist in vivo se pot datora faptului că diferiți anticorpi monoclonali TIM-1 transmit semnale calitativ și cantitativ diferite către celulele T și celulele B. Semnalizarea TIM-1 pe celulele B este importantă în menținerea homeostaziei normale a sistemului imunitar și în prevenirea autoimunității sistemice . În cazul celulelor T CD4+, moleculele TIM-1 legate de mAb-uri TIM-1 agoniste sau de alți liganzi agonisti pot produce un semnal puternic de costimulare pentru a activa celulele T, pentru a promova diferențierea și proliferarea celulelor T in vivo, pentru a activa producția de citokine și pentru a spori răspunsul imunitar indus de antigen al celulelor T . Studii anterioare au constatat că inhibarea semnalului TIM-1 al celulei T CD4+ poate reduce nivelul de celule albe din sânge și producția de mediatori inflamatori, ceea ce poate reduce leziunile tisulare cauzate de reacțiile inflamatorii excesive .
Reglarea negativă a funcției imune a TIM-1 în celulele B joacă un rol esențial în prevenirea respingerii imune . Inhibarea semnalizării TIM-1-Fc inhibă diferențierea și funcția celulelor T CD4+ și reduce și mai mult reacțiile de respingere cronică . Zhang et al. au descoperit că suprimarea semnalului TIM-1 în celulele T CD4+ poate inhiba activitatea macrofagelor și reduce leziunile ficatului transplantat într-un model de șoarece . TIM-1 este, de asemenea, o moleculă cheie în reglarea respingerii imune a transplantului alogenic , iar deficiența funcțională a TIM-1 este, de asemenea, unul dintre mecanismele bolilor autoimune . Expresiile TIM-3 și TIM-1 pe suprafața mastocitelor de șoarece promovează secreția de IL-13, IL-6 și IL-4, ceea ce indică faptul că mastocitele reglează, de asemenea, funcția imunitară prin intermediul membrilor TIM. Studiul a constatat, de asemenea, că inhibarea semnalului TIM-1 poate reduce infiltrarea celulelor T în țesuturile cutanate alergice și în țesuturile bolilor autoimune , iar deficitul de TIM-1 reduce incidența astmului alergic într-un model de șoarece . Prin urmare, TIM-1 poate fi, de asemenea, legat de mecanismul molecular al bolilor alergice.
4. TIM-1 pentru imunitatea împotriva cancerului
Răspunsul imunitar de tip 1, mediat de celulele Th1, limfocitele T citotoxice (CTL), celulele NK, celulele NKT și celulele T gamma delta, este considerat o componentă critică a imunității mediate de celule împotriva tumorilor. Celulele T CD8+ sunt subseturi importante de celule T în răspunsul imunitar specific. Acestea sunt celulele efectoare finale pentru a distruge tumora și a inhiba progresia tumorii in vivo, care sunt utilizate pe scară largă în imunoterapia adoptivă a tumorilor. La om, prezența celulelor Th1 și CTL în tumoare poate fi un indicator de prognostic favorabil . Cu toate acestea, multe celule Th1 și T CD8+ infiltrate în tumori se află într-o stare de non-reactivitate din cauza mecanismelor locale și sistemice de suprimare imunitară la pacienții cu cancer, precum și la șoarecii purtători de tumori și chiar joacă un rol protector pentru tumoare . Lipsa costimulării limfocitelor de tip 1 este mecanismul major care stă la baza toleranței imune induse de tumori . Astfel, anticorpii agonisti împotriva receptorilor costimulatori, cum ar fi 4-1BB și CD40, au demonstrat efecte antitumorale promițătoare în diferite modele preclinice de tumori, care sunt evaluate în studiile clinice. Semnalul de costimulare joacă un rol important în celulele T CD8+ . În modelul de leziune renală acută indusă de cisplatin, blocarea semnalului TIM-1 poate reduce semnificativ numărul de celule T CD8+ și inhibă secreția de IFN-γ, ceea ce indică faptul că semnalul de costimulare TIM-1 poate spori efectul celulelor T CD8+ .
În familia TIM, până în prezent, a fost confirmat faptul că TIM-3 este legat de tumori și s-a constatat că expresia TIM-3 are o influență importantă asupra micro-mediului tumoral . Cu toate acestea, avem încă o mulțime de necunoscute în ceea ce privește efectele imunității tumorale ale TIM-1. Există doar câteva articole care pot fi recuperate, care se referă la efectul antitumoral al TIM-1 , dar s-a stabilit că TIM-1 poate promova proliferarea și diferențierea celulelor T prin legarea la diferiți liganzi agonistici . Un studiu a demonstrat că fosforilarea tirozinei TIM-1 poate recruta adaptorii PI3K p85, care stimulează activarea și funcția celulelor T . În micro-mediul tumoral, celulele efectoare, cum ar fi celulele T CD8+, participă direct la răspunsul imunitar și pot spori recunoașterea antigenului, proliferarea și diferențierea altor celule efectoare.
Ligaturarea proteinei transmembranare TIM-1 poate costimula activarea celulelor T prin calea de semnalizare PI3K. Anticorpii agoniști ai TIM-1 sunt, de asemenea, capabili să inducă activarea celulelor T fără stimuli suplimentari; PI3K este un factor important în medierea semnalizării TIM-1 . Este cunoscut faptul că calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR joacă un rol crucial în reglarea creșterii, proliferării și metabolismului celular. Celulele imune și celulele tumorale concurează pentru energie. Activarea unor molecule de semnalizare strâns legate de metabolismul energetic reglează activarea, diferențierea și funcția celulelor T și îmbunătățește în continuare recunoașterea antigenului, proliferarea și diferențierea celulelor T. Până în prezent, calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR este o țintă a terapiei tumorale .
Factorul de transcripție T-bet/Eomes este implicat în reglarea funcției celulelor T CD8+ și induce diferențierea celulelor T CD8+ în celule T efectoare și celule T cu memorie centrală . Nivelul de expresie al TIM-1 și T-bet/Eomes are efecte importante în reglarea funcției biologice a celulelor T, iar expresia T-bet este strâns legată de prognosticul pacienților cu tumori . Am analizat 152 de cazuri de pacienți cu cancer gastric și am constatat că expresia T-bet este strâns legată de supraviețuirea pacienților cu tumori. Numărul de celule T pozitive T-bet în țesuturile tumorale are un efect semnificativ asupra prognosticului pacienților . T-bet/Eomes, care stimulează activarea și diferențierea celulelor T CD8+, este semnificativ crescută în tumora din a treia zi după ablația prin radiofrecvență (RFA), iar nivelul de expresie a TIM-1 în celulele T CD8+ infiltrate este semnificativ crescut. La șoarecii model de tumoră cu dublu knock-out T-bet/Eomes, s-a constatat că expresia TIM-1 este foarte scăzută în celulele T CD8+ infiltrate stimulate de antigenul tumoral, iar la șoarecii de tip sălbatic este semnificativ crescută (datele nu sunt prezentate). În prezent, se consideră că TIM-1 îmbunătățește secreția unor citokine, cum ar fi IL-4 și IFN-γ . Răspunsul imunitar de tip 1 al activării celulelor T mediate de TIM-1 este asociat cu imunitatea tumorală prin intermediul factorului de transcripție T-bet/Eomes și al căii de semnal PI3K (figura 1).
5. Perspectivă
Speculăm că TIM-1, o nouă moleculă costimulatoare candidată pentru tratamentul tumorilor, nu numai că îmbunătățește direct efectul antitumoral al celulelor T CD8+ și al celulelor NK, dar modifică și micro-mediul tumoral pentru a induce un răspuns imunitar antitumoral mai eficient. În calitate de moleculă-țintă, aceasta poate avea o bună perspectivă de aplicare în cercetarea clinică a cancerului. În plus, anticorpul monoclonal agonist anti-TIM-1 sau alți liganzi pot spori funcția celulelor T , pot crește numărul de celule T CD8+ și de celule NK, pot reduce MDSC în țesuturile tumorale și pot inhiba creșterea tumorii (datele nu sunt prezentate). Este important să se definească modul de acțiune și să se determine dacă celulele T CD8+ și celulele NK mediază efectul antitumoral al anticorpilor mAb TIM-1 agonistici in vivo. Acestea pot oferi o bază teoretică pentru a construi un nou model de terapie tumorală de interferență a semnalului TIM-1.
Interesele concurente
Nu există interese concurente potențiale de dezvăluit.
Recunoștințe
Această lucrare a fost susținută de granturi din partea Programului național de tehnologie cheie R&D (nr. 2015BAI12B12) și a Fundației Naționale de Științe Naturale din China (nr. 81171653, 31428005, 31570877 și 31570908).
.