Rezistența la proteina C activată (APCR), factorul V Leiden (FVL) și un raport de caz al unei familii cu prezența FVL pe parcursul a 5 generații.

BY admin
|

Rezistența la proteina C activată (APCR), factorul V Leiden (FVL) și un raport de caz al unei familii cu prezența FVL pe 5 generații.

Anterior anului 1992, laboratorul special de coagulare a efectuat teste pentru trei factori de risc trombotic moșteniți. Deficiențele de antitrombină (cunoscută anterior ca ATIII), proteină C și proteină S au fost implicate în tromboembolismul venos (TEV). În total, acestea au detectat doar aproximativ 7% din TEV recurente moștenite1 . Cu toate acestea, niciunul dintre acești factori nu a fost implicat în tromboza arterială.

În 1993, Dahlback și asociații au raportat rezistența la proteina C activată (APCR). În 1994, Bertina a caracterizat mutația factorului V Leiden (FVL), precum și cauza și efectul acesteia. S-a constatat că factorul V Leiden este cea mai frecventă variație genetică în rândul căilor de coagulare a sângelui care duce la o stare protrombotică și este considerată o genă importantă pentru înțelegerea mecanismului AVC.2,3

Prezența mutației factorului V Leiden (FVL) duce la rezistența FVa la degradarea de către APC.., unul dintre cei mai frecvenți factori de risc pentru tromboză.4,5
Fenotipul de rezistență la APC se datorează, în peste 90% din cazurile de tromboză, unei mutații în gena factorului V, care are ca rezultat înlocuirea lui Arg506® cu Gln(Q) în proteina factorului V. Mutația heterozigotă FVL este cea mai frecventă la caucazieni (2-15%, în funcție de populația geografică), în special în populațiile din nordul Europei.

Selectivitatea pentru factorul V:Q506 sau alte mutații în gena factorului V vor face proteina rezistentă la inactivarea de către APC. Apoi a crescut prin normalizarea concentrațiilor altor proteine plasmatice implicate în formarea și reglarea trombinei. Pentru a realiza acest lucru, plasma de probă este prediluită cu plasma Factor V Reagent și incubată cu reactivul APTT pentru o perioadă de timp standardizată. Coagularea este apoi declanșată prin adăugarea de CaCl2 în absența și în prezența APC și se înregistrează timpul de formare a cheagului.9,10,11

Dosarul bazat pe cheaguri se bazează pe principiul că adăugarea de APC la o probă de plasmă induce o prelungire a APTT mediată de inactivarea FVa și FVIIIa în proba de plasmă. Sensibilitatea și specificitatea testului de screening au fost îmbunătățite prin prediluarea plasmei pacientului cu plasmă cu deficit de FV; acest lucru permite evaluarea pacienților care primesc fie heparină, fie warfarină, sau care au un APTT anormal din cauza unor deficiențe ale factorilor, altele decât FV. Testarea continuă cu efectuarea unui APTT cu și fără adaos de APC. Raportul APC se calculează folosind timpul de coagulare (CT) al probei cu APC (rezultatele ar trebui să fie prelungite din cauza distrugerii FVa și FVIIIa) împărțit la CT pentru proba fără APC. Se stabilește un cut-off, iar APCR este indicat de faptul că raportul este mai mic decât acel cut-off, pentru laboratorul care utilizează o anumită combinație de instrumente și reactivi. Condițiile dobândite, cum ar fi sarcina, utilizarea de contraceptive orale, FVIII ridicat și o sechelă de accident vascular cerebral pot produce, de asemenea, APCR, caz în care se poate utiliza un test fără plasma cu deficit de FV pentru a detecta fenotipul APCR.

Testul funcțional APCR (așa cum este descris) este un test de screening, nu un test de diagnostic, pentru FVL. Alte afecțiuni congenitale rare, inclusiv FV Cambridge și homozigozitatea pentru haplotipul HR2, pot avea ca rezultat APCR. Deoarece 10% dintre persoanele cu APCR nu au mutația FVL, diagnosticul clinic al FVL genetic necesită atât testul de coagulare, cât și testul molecular (PCR) pentru mutația genetică FVL. În cazul în care mutația FVL nu este identificată, în laboratoarele de cercetare sunt disponibile teste de confirmare pe bază de PCR pentru APCR care rezultă din alte mutații genetice.4,12

Pentru a afla mai multe despre APCR și FVL Diapharma are pe site-ul lor Diapharma.com o secțiune extraordinară de informații complete despre tulburarea FVL și testare. Aceasta vă va duce la o mulțime de informații despre teoria și performanța și istoricul testării APCR și informații despre FVL. Consultați-l. Este extrem de bine scris și informativ pe această temă.

Restul acestei comunicări se va ocupa de un Raport de caz foarte interesant.

Aceasta este o familie care îmi este foarte apropiată. Întotdeauna mi-am dorit ca ei să fie evaluați pentru o problemă trombotică. Ei au o lungă istorie de ischemie cerebrală, atac de ischemie tranzitorie (AIT), fibrilație atrială, afazie și infarct miocardic. Toți au un profil lipidic excelent, cum ar fi niveluri de colesterol total de 140 mg/ml și HDL de 100 mg/dl. Cu toate acestea, ei continuă să aibă probleme grave de sănătate începând în jurul vârstei de 50 de ani. De asemenea, aceste evenimente apar în principal la sexul masculin.

În această familie, tatăl, cei doi fii, un frate, unchiul și 3 verișori de sex masculin, precum și alți câțiva verișori de sex masculin din linii înrudite, au suferit cu toții accidente vasculare cerebrale și atacuri de cord, dar fără dovezi de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Cu toate acestea, mai mulți au avut fibrilație atrială.

Mă voi concentra asupra unuia dintre subiecți, deoarece am găsit în analizele sale de laborator factorul de risc care explică probabil istoricul familial al acestor evenimente care pun viața în pericol. Este interesant faptul că originea etnică a familiei este germano-americană, care este proeminentă în sudul Texasului.

Subiectul este un bărbat alb în vârstă de 69 de ani cu un istoric îndelungat de fibrilație atrială. Aceasta a început mai întâi ca paroxistică, apoi intermitentă și în cele din urmă continuă. Acest lucru se întâmplă în ciuda a 3 ablații cardiace atriale. Niciuna dintre operațiile de ablație nu a corectat aritmiile mai mult de 3 săptămâni.

În noiembrie 2019, subiectul l-a informat pe medicul său de îngrijire primară (PCP) că se confruntă cu amorțeală și furnicături în brațe și degete și cu alte simptome neurologice, cum ar fi probleme de vorbire, probleme de echilibru și probleme de memorie. A fost trimis la un neurolog care a comandat un RMN al gâtului și al creierului. RMN-ul a arătat stenoză cervicală și posibilitatea existenței a două mini-apoplexii și/sau a unui proces metastatic. Medicul de familie s-a consultat apoi cu cardiologul său și l-a trimis la un oncolog hematolog. Înainte ca această programare să aibă loc, subiectul a suferit un atac ischemic tranzitoriu (AIT, un accident vascular cerebral ușor). Acest lucru i-a îngrijorat pe toți medicii săi, deoarece lua apixaban pentru fibrilația atrială cronică. Aceștia au adăugat apoi 81 mg de aspirină la regimul său de medicație.

Acestuia i s-a raportat medicului său de familie că își lua aspirina în același timp cu AINS. A fost informat că AINS ar putea anula efectele aspirinei sale. A fost informat că ar trebui să ia aspirina fie cu 30 de minute înainte, fie la 8 ore după ce și-a administrat AINS, care era naproxen. Imediat după aceasta, echipa sa a oprit administrarea AINS. El are un regim de medicație îndelungat, inclusiv aspirină și apixaban.

S-a comandat o analiză a sângelui și a fost trimisă la un laborator de referință care este specializat în teste speciale de coagulare.

Rezultatele sale de la analizele de sânge sunt următoarele:

ASISTENȚĂ REZULTAT(Ă) RANDAMENT DE REFERINȚĂ
Citometrie în flux pentru profilul PNH Nicio dovadă a prezenței PNH Anticorpii utilizați au fost CD15, CD45, CD64, și CD235a
Activitatea antitrombinei 132% 80-120%
Antitrombina antigenă 27 mg/dl 19-30 mg/dl
Β2 glicoproteina IgG, IgM, IgA <9 pentru toate SAU <20 pentru toate
Antigenul proteinei S Total 124% 70-140%
Antigenul proteinei S Liber 146% 57-171%
Activitatea proteinei S 146% 70-.150%
Activitatea proteinei C 150% 70-180%
Antigenul proteinei C 102% 70-140%
Rezistența la proteina C activată 1.5L SAU=2.1 raport
Homocisteină 8,5 umol/L <11.4umol/L
PTT-LA Screen pentru LA 35 sec, < OR=40 sec.
DRVVT Screen pentru LA 49 sec. <OR=45 sec.
DRVVT confirmă pentru LA 56 sec. <OR=45 sec.
DRVVT raport 0,88 <1.21
Protrombina 20210A Variantă nedetectată normală
Factor V Leiden (R506Q) Positiv pentru o copie a variantei…heterozigotă Rezultat pozitiv evident de trombofilie ereditară
Lipoproteina (a) <10nmol/L <75nmol/L
LDH 280U/L 135.0-225.0 U/L
CBC/CMP Nu există rezultate anormale semnificative.

Anormalitatea APCR și constatarea la testul molecular a mutației heterozigote FVL sugerează cauza problemelor sale trombotice.

Subiectul scrie o carte despre istoria imigrației și a vieții familiei sale care merge înapoi cu 5 generații în sudul Texasului, unde există o mare populație etnică germană. El a investigat peste 5 generații, căutând certificate de deces, rapoarte de autopsie și orice alte informații pe care a putut pune mâna. T Păcat că nu a existat până de curând consilierea genetică. Descoperirea mutației FVL în această familie explică multe despre problemele cu care el și familia sa s-au confruntat. După găsirea acestei mutații genetice, i s-a sugerat întregii familii să caute să se testeze pentru prezența acestei anomalii.

Informațiile de mai jos provin din postarea recentă a American Board of Internal Medicine de pe site-ul Choosing Wisely privind factorul V Leiden.

Nu comandați un test de mutație a factorului V Leiden (FVL) ca test inițial pentru a identifica o cauză congenitală pentru un eveniment trombotic. Comandați mai întâi un test fenotipic al raportului de rezistență la proteina C activată (APCR ).

Susținere: există mai multe afecțiuni APCR dobândite, cum ar fi factorul VIII ridicat și APCR mediată de anticorpi, care pot duce la evenimente trombotice cum ar fi tromboza venoasă profundă sau embolia pulmonară. Mai mult, mai multe mutații independente de factorul V Leiden pot fi asociate cu tromboza. Liniile directoare privind cele mai bune practici recomandă testarea pentru APCR utilizând unul dintre cele câteva teste fenotipice ale raportului APCR pe bază de cheaguri ca test inițial și urmărind rezultatele pozitive ale raportului APCR cu testul molecular al factorului V Leiden. Majoritatea testelor fenotipice disponibile în prezent sunt economice, au o concordanță mai mare de 95% cu testul molecular și o sensibilitate clinică de până la 99%. Pe baza ratelor de rambursare Medicare, trecerea la testarea fenotipică în faza inițială și bazarea pe valoarea predictivă negativă a acesteia cu testarea genotipică de urmărire a probelor APCR-pozitive ar putea duce la o reducere de 75% a costurilor. Deși testul de mutație FVL este adesea comandat pentru a determina cauza bolii tromboembolice venoase, testul raportului APCR oferă o sensibilitate clinică mai mare la un cost mai mic. În cazurile în care testarea riscului de tromboză pe bază de cheaguri este indicată în timpul trombozei acute, al trombozei asociate liniei sau al terapiei anticoagulante, testul APCR este compromis și testul de mutație FVL este utilizat ca test primar.

  1. Francis JL. (198810 Cercetarea de laborator a hipercoagulabilității. Semin Thromb Hemost, 24L111-126
  2. Dahlback B, Calrsosn M, Svensson, PJ 1993. Trombofilie familială datorată unui mecanism nerecunoscut anterior, caracterizat printr-un răspuns anticoagulant slab la proteina c activată: predicția unui cofactor al proteinei C activate. Proc Natl Acad Sci. USA. 90:1004-1008
  3. Bertina RM, Koleman BPC, Koster T et al: 1994. Mutație în factorul de coagulare a sângelui Factov asociată cu rezistența la proteina C activată. Nature.369:64-67.
  4. McGlasson DL, Gosselin RC. Hemostazia: Teste de laborator și instrumentație. În: Hematologie: McKenzie SB, Landis-Piowar K, Williams J Lynne eds. Hematologie clinică de laborator, ed. a 4-a. Capitolul 36, pp:866-902. 2019.
  5. Van Kott EM, Khor B, Zohnder H. Factorul V Leiden. American Journal of Hematology. 2016;91:46-49.
  6. Itakura H. Disparități rasiale în ceea ce privește factorii de risc pentru tromboză. 2005. Curr Opin Hematol. 12:364-369.
  7. Mohammed S, Favaloro EJ Teste de laborator pentru rezistența la proteina C activată (APCR) 2017. Methods Mol Biol 1646:137-143.
  8. Sedano-Balbas SM, Lyons M, Cleary B et al: Rezistența dobândită la proteina C activată, trombofilia și rezultatele adverse ale sarcinii: un studiu efectuat într-o cohortă irlandeză de femei însărcinate. J Pregnancy 2011:1-9.
  9. Marder, VJ, Emmerich H, Aiach, M .Thrombophilia genetics. În: G: VJ Marder, WD Aird, JS Bennett eds. et al: Hemostasis and thrombosis: Basic principles and clinical practice (6th ed., pp. 962-972) 2013. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  10. Trossaert M, Conard J, Horrellou MH et al: The modified APC rresistance Test in the Presence of Factor V deficient Plasma can be used in Patients without Oral Anticoagulant. Thromb. Haemost. 1996;73:734-735.
  11. Cadoy Y, Sie P, Alhenc-glas M et al: Evaluation of APC Resistance in the Plasma of patients with Q506 Mutation of Factor V (Factor V Leiden and Treated by Oral Anticoagulants. Scrisoare către editor.Thtromb Haemost. 1995. 73:734-735.