Rolul allopregnanolonei în depresie și anxietate

Steroizii neuroactivi, cum ar fi allopregnanolona, nu numai că acționează ca factori transcripționali în reglarea expresiei genice după retrooxidarea intracelulară în steroizii 5-α pregnanici, dar pot, de asemenea, să modifice excitabilitatea neuronală prin interacțiuni cu receptorii neurotransmițători specifici. În special, anumiți metaboliți ai progesteronului reduși la 3α, cum ar fi 3α,5α-tetrahidroprogesteronul (alopregnanolona) și 3α,5β-tetrahidroprogesteronul (pregnanolona) sunt puternici modulatori alosterici pozitivi ai complexului de receptori GABA(A). În ultimii ani, reducerea biosintezei neurosteroizilor a fost intens discutată ca fiind un posibil contributor la dezvoltarea anxietății și a tulburărilor depresive. S-a constatat că nivelurile reduse de alopregnanolonă în sângele periferic sau în lichidul cefalorahidian sunt asociate cu depresia majoră, tulburările de anxietate, tulburarea disforică premenstruală, simptomele negative în schizofrenie sau agresivitatea impulsivă. Importanța allopregnanolonei pentru reglarea emoțiilor și utilizarea sa terapeutică în depresie și anxietate poate să nu implice doar mecanisme GABAergice, ci probabil că include, de asemenea, creșterea neurogenezei, mielinizarea, neuroprotecția și efectele de reglementare asupra funcției axei HPA. Anumite obstacole farmacocinetice limitează utilizarea terapeutică a neurosteroizilor naturali (biodisponibilitate scăzută, oxidare la cetonă). Până în prezent, steroizii neuroactivi sintetici nu au putut fi stabiliți în tratamentul tulburărilor anxioase sau al depresiei. Cu toate acestea, proteina translocator (18 kDa) (TSPO), care este importantă pentru neurosteroidogeneză, a fost identificată ca o nouă țintă potențială. Liganzii TSPO, cum ar fi XBD 173, cresc neurosteroidogeneza și au efecte anxiolitice cu un profil favorabil de efecte secundare.