Siguranța și tolerabilitatea donepezilului la doze de până la 20 mg/zi: rezultate ale unui studiu pilot la pacienții cu boala Alzheimer
Context: Donepezilul este autorizat pentru tratamentul bolii Alzheimer (AD) ușoară până la moderată la doze de 5-10 mg/zi și a fost aprobat recent în SUA pentru AD severă. Mai multe studii au sugerat că donepezilul 10 mg/zi oferă beneficii cognitive și funcționale suplimentare față de doza de 5 mg/zi. Dozele mai mari de donepezil, dacă sunt sigure și bine tolerate, ar putea oferi beneficii suplimentare pentru pacienții cu DA.
Obiectiv: Să evalueze siguranța și tolerabilitatea donepezilului la doze de 15 și 20 mg/zi.
Metodă: Un studiu pilot de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în două centre de investigație din SUA. Pacienții înrolați (bărbați și femei; cu vârste cuprinse între 50 și 86 de ani) au avut un diagnostic de AD probabil în stadiul ușor-moderat (scorul Mini-Mental State Examination 10-26). Toți pacienții fuseseră tratați cu donepezil 10 mg/zi timp de 12-30 de luni înainte de înrolare. Pacienții (n = 31) au fost randomizați 1 : 1 pentru a primi fie o doză standard de donepezil (donepezil 10 mg/zi plus placebo 5 mg/zi pentru săptămânile 1-12; donepezil 10 mg/zi plus placebo 10 mg/zi pentru săptămânile 13-24), fie o doză mai mare de donepezil (donepezil 15 mg/zi pentru săptămânile 1-12; donepezil 20 mg/zi pentru săptămânile 13-24). Măsurile primare de rezultat au fost tolerabilitatea (determinată prin monitorizarea întreruperilor, a modificărilor de doză și a evenimentelor adverse) și siguranța (determinată prin monitorizarea evenimentelor adverse, examinări fizice, teste de laborator clinic și ECG-uri). Măsurătorile psihometrice (Scala de evaluare a bolii Alzheimer-Subscala cognitivă , MMSE și Clinician’s Interview-Based Impression of Change cu informații despre îngrijitor ) și parametrii farmacocinetici/farmacodinamici au fost rezultate secundare.
Rezultate: Niciun pacient nu s-a retras din studiu și nu au existat evenimente adverse grave sau decese. Până în săptămâna 24, 15 din 16 pacienți din grupul cu doze mai mari au tolerat doza maximă de 20 mg/zi; un pacient a avut o reducere permanentă a dozei la donepezil 15 mg/zi. În grupul cu doză standard, 14 din 15 pacienți au tolerat donepezil 10 mg/zi plus placebo 10 mg/zi până la finalul studiului; un pacient a avut o reducere permanentă a dozei la donepezil 10 mg/zi plus placebo 5 mg/zi. Reduceri temporare ale dozei au avut loc la doi pacienți (unul din fiecare grup). Reacțiile adverse raportate au fost conform așteptărilor pentru donepezil și au fost toate de intensitate ușoară până la moderată. Evenimentele adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de tratament au fost raportate la trei pacienți din grupul cu doză standard și la șase pacienți din grupul cu doză mai mare. La un pacient din grupul cu doză mai mare a fost raportată pierderea în greutate ca fiind posibil sau probabil legată de tratament. Modificările medii ale ECG-urilor nu au fost semnificative din punct de vedere clinic în ambele grupuri, iar incidența bradicardiei a fost comparabilă. Nu au fost observate diferențe de tratament la niciuna dintre măsurile psihometrice între grupuri. Analizele farmacocinetice au arătat că o doză crescută de donepezil a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor plasmatice de donepezil față de valoarea inițială.
Concluzie: În acest mic studiu pilot la pacienți cu DA ușoară spre moderată deja stabilizați cu donepezil 10 mg/zi, dozele de 15 și 20 mg/zi de donepezil au părut sigure și bine tolerate. Aceste rezultate justifică inițierea unor studii clinice de mai mare amploare menite să investigheze eficacitatea și siguranța unor doze de donepezil mai mari de 10 mg/zi la pacienții cu DA.