Sindromul Abernethy la copiii sloveni: Five case reports and review of literature

Prima serie de cazuri de 19 pacienți a fost raportată în literatura de specialitate în 1997 de Howard și Davenport. Cu toate acestea, numărul de cazuri raportate este în creștere. În 2013, Sokollik et al. au identificat 316 cazuri publicate și, până în 2019, au fost publicate mai mult de 310 cazuri doar de tipul extrahepatic de CPSS. Pe parcursul unei perioade de 15 ani (2004-2019), cinci copii au fost diagnosticați cu un CPSS la Spitalul Universitar pentru Copii din Ljubljana. Doi dintre pacienții noștri au avut un CPSS intrahepatic și trei au avut un CPSS extrahepatic – un raport de 2:3 care este foarte asemănător cu rapoartele existente. Cu toate acestea, printre copiii cu CPSS extrahepatic, doi dintre pacienții noștri au avut CPSS extrahepatic de tip 1A și un pacient a avut CPSS extrahepatic de tip 1B, ceea ce diferă de un studiu observațional internațional recent realizat de Baiges et al, care a constatat că CPSS extrahepatic de tip 1A a fost cel mai rar, reprezentând doar 11% din toate CPSS extrahepatice din seria lor.

La pacienții noștri, vârsta medie la diagnostic a fost de patru ani (interval de la mai puțin de 1 lună la 14 ani), ceea ce este considerabil mai târziu decât a fost raportat de Kim et al, care au descris că șapte din zece copii au fost diagnosticați la o vârstă mai mică de 1 lună, dar în concordanță cu o serie mai mare a lui Sokolik et al, în care 66% dintre pacienți au fost diagnosticați înainte de vârsta de 12 ani. Unul dintre pacienții noștri a fost de sex feminin; ceilalți au fost de sex masculin. Spre deosebire de aceasta, nu există o preponderență clară de sex masculin sau feminin la pacienții cu CPSS raportată în literatura de specialitate, cu 56% bărbați și 44% femei afectate, dar anterior s-a raportat că șunturile intrahepatice sunt mai frecvente la pacienții de sex masculin.

CPSS, în special șunturile extrahepatice de tip 2, apar frecvent împreună cu alte malformații congenitale, ceea ce a fost valabil și pentru patru din cei cinci pacienți descriși. Doi pacienți prezentau malformații congenitale ale vasculaturii periferice: Pacientul cu un CSP intrahepatic avea o malformație vasculară pe umărul stâng, iar pacientul cu CSP extrahepatic de tip 1A avea o malformație vasculară pe piciorul drept, diagnosticată ca sindrom Klippel-Trénaunay. Fetița cu CPSS extrahepatic de tip 1B s-a născut cu ASD de tip secundum, iar cel de-al doilea pacient descris avea o membrană duodenală congenitală. În timp ce anomaliile cardiace congenitale se întâlnesc la 20%-30% dintre pacienții cu SFSC, asocierea cu sindromul Klippel-Trénaunay, care a fost de fapt indiciul pentru descoperirea SFSC la una dintre pacientele noastre, a fost rar descrisă.

Caracteristicile clinice ale SFSC pot fi împărțite în mai multe tipuri în funcție de fiziopatologia lor.

Nutriția deficitară a ficatului din cauza lipsei de flux sanguin poate cauza restricția creșterii intrauterine. Restricția de creștere intrauterină afectează până la 50% dintre copiii cu SCPP, dar a fost prezentă doar la unul dintre pacienții noștri, la care lipsa fluxului sanguin venos portal a cauzat și colestază neonatală anoxic-ischemică. Colestaza neonatală poate face parte din tabloul clinic și a fost descrisă în 24 din cele 265 de cazuri clinice de CPSS. Mai mult decât atât, în 10 dintre acestea a fost un semn inițial de prezentare care a determinat efectuarea unor investigații diagnostice suplimentare, similar cazului nostru. Căutarea unui CPSS ar trebui, prin urmare, să fie inclusă în work-up-ul de colestază neonatală.

Datorită devierii metaboliților și mediatorilor vasoactivi din sistemul venos splanhnic direct în circulația sistemică, nivelul de galactoză din sânge și amoniacul din sânge pot fi crescute și se poate dezvolta encefalopatie portosistemică, sindrom hepatopulmonar sau hipertensiune arterială pulmonară cu insuficiență cardiacă congestivă. Hipergalactosemia neonatală cu activități enzimatice normale a fost detectată la doi dintre pacienții noștri. Conform literaturii de specialitate publicate, hipergalactosemia este prezentă la până la 70% dintre nou-născuții cu SCPP și invers – datele arată că aproximativ 60% dintre nou-născuții cu galactosemie persistentă fără deficiențe enzimatice au SCPP. O CPSS poate duce, de asemenea, la hiperamoniemie, prezentă la toți pacienții din seria noastră de cazuri, cu excepția unuia singur, precum și la encefalopatie portosistemică, cu un spectru de manifestări neurologice diferite – de la episoade de letargie sau iritabilitate cu agitație, la dizabilitate intelectuală și probleme de comportament. Tipice encefalopatiei portosistemice, dar uneori detectate doar cu ajutorul șuntului portosistemic, sunt undele lente pe EEG, al căror grad minim a fost prezent la un pacient în timpul copilăriei, în timp ce hiperamoniemia sa era bine controlată prin tratament conservator, și o intensitate mare a semnalului în globus pallidus pe RMN-ul cerebral, prezentă la momentul diagnosticului la doi dintre pacienții noștri. Această modificare este considerată a fi legată de hipermanganesemie. Takama et al. au raportat anterior cazul unei fetițe în vârstă de 1 an și 7 luni cu două șunturi portosistemice intrahepatice, care avea hipermanganesemie și hiperintensitate anormală a globus pallidus, care a dispărut după tratamentul cu o hepatectomie dreaptă. Nivelurile de mangan seric nu au fost măsurate la pacienții noștri.

O altă complicație frecventă a CPSS este hipertensiunea arterială porto-pulmonară, care poate apărea la copii de toate vârstele și cu toate tipurile anatomice de șunt și poate fi frecvent o primă singularitate de prezentare a CPSS, așa cum am descris în cazul numărul 3. Deoarece poate duce la insuficiență cardiacă dreaptă și deces, este necesar un screening prin anamneză clinică, examen fizic și ecocardiografie la toți copiii cu SCPP, iar hipertensiunea porto-pulmonară semnificativă este una dintre indicațiile pentru tratamentul chirurgical al SCPP.

Unul dintre pacienții noștri (cazul 4) a început, de asemenea, să se confrunte cu episoade de hipoglicemie când avea patru ani, care este una dintre complicațiile clinice mai rare ale CPSS și a fost descrisă mai ales la nou-născuți, la care poate fi clinic foarte severă și persistentă și se datorează cel mai probabil hiperinsulinismului din cauza degradării hepatice reduse a insulinei. În cazul nostru, pacientul a răspuns bine la creșterea aportului de glucoză pe cale orală.

În plus, în cazul SSCP există o incidență crescută a leziunilor hepatice benigne și maligne, care se presupune că sunt legate de scăderea perfuziei țesutului hepatic cu sânge portal și de creșterea concomitentă a fluxului sanguin arterial hepatic. Tumorile hepatice benigne au fost prezente la doi pacienți cu CPSS extrahepatic din seria noastră. La unul dintre ei, CPSS a fost descoperit întâmplător în timpul efectuării unui bilanț diagnostic pentru formarea unei tumori în lobul drept al ficatului, care a fost efectuat din cauza creșterii enzimelor hepatice. Celălalt pacient cu CPSS diagnosticat neonatal (cazul 4) avusese niveluri crescute de alfa-fetoproteină încă din perioada neonatală și avea multiple formațiuni tumorale, observate pe US când avea patru ani. Deoarece aceste modificări erau stabile și aveau aspectul în US de noduli regenerativi, nu a fost necesar niciun tratament invaziv până în prezent. Ambii pacienți continuă să primească investigații imagistice seriale pentru a detecta potențiale alterări maligne.

Am prezentat, de asemenea, două complicații neobișnuite ale CPSS, hemoragia gastrointestinală superioară și osteoporoza.

Primul pacient a prezentat o hemoragie gastrointestinală severă, recurentă, care este o manifestare clinică rară a CPSS. Sângerarea gastrointestinală în CPSS a fost raportată anterior în 2015 de către Gong et al, care au descris șase pacienți care au prezentat inițial sângerări de la nivelul tractului gastrointestinal inferior și s-a constatat că toți aveau vena rectală superioară și varice colonice din cauza unui șunt extrahepatic care a drenat sângele portal în vena iliacă prin vena mezenterică inferioară. Acesta a fost, de asemenea, raportat ca fiind cel mai frecvent tip de CPSS asociat cu sângerare gastrointestinală de către Kobayashi et al, care au analizat caracteristicile clinice a 136 de cazuri publicate de CPSS extrahepatic, dintre care 8% au fost asociate cu sângerare gastrointestinală. Spre deosebire de asocierea cea mai frecvent raportată a hemoragiei gastrointestinale cu CPSS extrahepatic, pacientul descris de noi a avut un CPSS intrahepatic între vena portală stângă și vena hepatică stângă. El a prezentat melenă, ceea ce indică faptul că hemoragia a fost de origine gastrointestinală superioară și nu s-a datorat varicelor rectale sau colonice, așa cum au descris Gong et al Dintre cazurile publicate anterior de SCPP cu hemoragie gastrointestinală, doar un singur pacient raportat de Alomari et al a avut o SCPP intrahepatică, așa cum a avut pacientul nostru. Aceștia au propus că sângerarea a fost cauzată de devierea fluxului sanguin mezenteric din intestin, ceea ce a dus la o ischemie relativă a mucoasei intestinale, cu modificări erozive difuze în intestin. La pacientul nostru, vasculatura submucoasă gastrică proeminentă (în concordanță cu o gastropatie hipertensivă) a fost observată la doi ani de la prima prezentare, când CT-ul abdominal cu contrast a evidențiat, de asemenea, un plex venos mărit la nivelul antrului gastric. Totuși, această constatare este oarecum neobișnuită, deoarece hipertensiunea portală nu se dezvoltă în mod normal în CPSS, deoarece sângele curge ușor prin șunt.

Osteoporoza a fost prezentă la doi dintre pacienții noștri: La o fată de 14 ani, osteoporoza severă a fost primul semn clinic al CPSS, iar la un băiat s-a descoperit că avea osteoporoză la 4 ani după ce a fost diagnosticat cu CPSS (cazul 4). Se știe că boala hepatică colestatică este frecvent însoțită de osteodistrofie hepatică, dar, după cunoștințele noastre, corelația dintre osteoporoză și CPSS nu a fost studiată anterior. Osteoporoza severă a fost raportată la un pacient în vârstă de 17 ani cu CPSS extrahepatic și alte câteva anomalii concomitente într-o serie de cazuri de Ponziani et al, dar această asociere nu a fost explorată mai departe. Studiile privind osteodistrofia hepatică postulează, totuși, că, pe lângă disfuncția hepatică, anomaliile fluxului sanguin portal și malabsorbția ar putea contribui la patogeneza acesteia. van der Merwe și colab. au arătat că șuntul portosistemic este un factor patogenic major care cauzează pierderea osoasă la șobolani, dar acest mecanism fiziopatologic nu a fost încă studiat la om. Anomaliile în metabolismul vitaminei D sau deficitul de vitamina D pot juca, de asemenea, un rol în dezvoltarea osteoporozei în CPSS. La fetița cu osteoporoză severă (cazul 5) s-a constatat că avea 25-OH vitamina D, la limita inferioară a limitei normale, iar la băiatul din cazul 4, osteoporoza s-a dezvoltat în ciuda suplimentării cu vitamina D3. Alți pacienți din seria noastră au avut, de asemenea, deficiențe de vitamina D, precum și de alte vitamine liposolubile și primesc regulat terapie de substituție. Acest lucru subliniază importanța verificării nivelurilor de vitamine liposolubile la pacienții cu CPSS. Până în prezent, niciun raport clinic nu a evidențiat această problemă, cu excepția coagulopatiei reflectate în timpul de protrombină prelungit, care a fost descrisă la 31 din cei 77 de pacienți analizați de Bernard et al. și la 2 din 3 pacienți dintr-o serie de cazuri de Fu et al. Printre pacienții noștri, coagulopatia care răspunde la substituția cu vitamina K a fost detectată la trei copii. Un mecanism posibil pentru deficiențele de vitamine liposolubile în CPSS ar putea fi o perturbare a circulației enterohepatice a acizilor biliari ca urmare a faptului că sângele intestinal ocolește ficatul. Colestaza anoxic-ischemică datorată subperfuziei hepatice ar putea fi, de asemenea, un factor care să contribuie.

Când vine vorba de tratament, ocluzia CPSS de tip 1 nu este posibilă în majoritatea cazurilor, deoarece șuntul este singura cale de drenaj posibilă pentru sângele din venele mezenterice și splenice, ceea ce este cel mai bine dovedit prin portografie după ocluzia șuntului. Singura opțiune de tratament pentru pacienții fără sistem venos portal intrahepatic care dezvoltă complicații severe este, prin urmare, transplantul de ficat, care a fost efectuat la pacientul cu hipertensiune porto-pulmonară severă din seria noastră de cazuri, la care absența totală a venei porte intrahepatice a fost confirmată prin venografie wedge. Ceilalți doi pacienți cu CPSS extrahepatic sunt stabili din punct de vedere clinic și nu se află încă pe lista activă de transplant hepatic. Acest lucru este în concordanță cu rapoartele lui Sokollik et al și Knirsch et al, care au descris mai mulți pacienți în stare clinică bună sub tratament simptomatic. Este important de remarcat, totuși, că nu am efectuat portografie la acești doi pacienți și, prin urmare, este posibil să nu fi fost identificat subtipul corect de malformație.

După confirmarea faptului că sistemul portal intrahepatic este intact, CPSS parțial poate fi ocluzionat fie prin ligatură chirurgicală, fie percutanat de către un radiolog intervenționist, așa cum a fost realizat cu succes în primul nostru caz, la care biopsia a arătat țesut hepatic normal cu venule prezente în triadele portale

Stabilizarea și regresia complicațiilor pulmonare, neurologice, cardiace și vasculare pot fi așteptate după transplantul hepatic sau rezolvarea șuntului. Jain et al, de exemplu, au raportat o ameliorare marcantă a semnelor clinice, a simptomelor și a valorilor de laborator la toți cei cinci pacienți cu CPSS extrahepatic de tip 2 care au fost supuși unei ligaturi a șuntului, iar închiderea completă a șuntului a stabilizat sau chiar a redus presiunea arterială pulmonară la doi dintre pacienții dintr-o serie de cazuri realizată de Kirsch et al. Transplantul hepatic ortotopic are rezultate la fel de bune, așa cum au raportat Xiang et al. În seria noastră, am descoperit o ameliorare a gastropatiei hipertensive la primul pacient din seria noastră de cazuri. La pacientul care a fost supus transplantului hepatic, hipertensiunea pulmonară nu s-a ameliorat semnificativ, cel puțin pe termen lung.

La cel de-al doilea copil al pacienților noștri, care a avut un șunt intrahepatic descoperit în perioada neonatală, s-a observat o regresie spontană și, conform literaturii publicate, șuntul se va închide probabil cu timpul.

Principalele limitări ale studiului nostru sunt dimensiunea relativ mică a eșantionului, datorită rarității afecțiunii și dimensiunii centrului nostru, și analiza retrospectivă a datelor, calitatea datelor depinzând de acuratețea fișelor medicale și de amploarea elaborării diagnosticului. Deoarece pacienții au fost diagnosticați la momente diferite pe parcursul perioadei de 15 ani, durata de urmărire și vârsta la sfârșitul studiului au fost variabile. O altă posibilă limitare este lipsa menționată mai sus a imagisticii sistemului venos portal prin portografie, care ar fi putut duce la erori de diagnostic la unii dintre pacienții noștri.

.