Studiul ALLHAT: rezultate și implicații clinice

Introducere

Studiul ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), care tocmai a fost publicat1, este cel mai mare studiu clinic efectuat până în prezent. Sub auspiciile Institutului Național pentru Inimă, Plămâni și Sânge (National Heart Lung and Blood Institute – NHLBI), acesta a inclus peste 40 000 de pacienți hipertensivi cu risc ridicat (cu vârsta de 55 de ani sau mai mult) care au fost urmăriți timp de 5 ani (cu excepția brațului de tratament cu doxazosină, care a fost întrerupt prematur din cauza unei incidențe mai mari a insuficienței cardiace).2 Acesta a inclus 33 357 de pacienți care au fost randomizați în funcție de tratamente, inclusiv clortalidonă 12,5-25,0 mg/zi (n = 15 255), amlodipină 2,5-10 mg/zi (n = 9048) și lisinopril 10-40 mg/zi (n = 9054). Dozele acestor medicamente au fost crescute până la atingerea unui obiectiv de tensiune arterială de < 140/90 mmHg. În plus, la tratamentele de bază au putut fi adăugate și alte medicamente, cum ar fi atenolol (25-100 mg/zi), reserpină (0,1-0,2 mg/zi) sau clonidină (0,1-0,3 mg bid) la discreția investigatorului. De asemenea, hidralazina 25-100 mg bid ar putea fi adăugată ca medicament din etapa 3. Rezultatul primar pre-specificat al acestui studiu a fost boala coronariană fatală sau infarctul miocardic non-fatal combinat. Rezultatele secundare au inclus mortalitatea din toate cauzele, accidentul vascular cerebral fatal și non-fatal, boala coronariană, boala vasculară periferică, insuficiența cardiacă, boala renală în stadiu terminal și cancerul. Vârsta medie a populației de studiu a fost de 67 de ani, 47% erau femei, 35% erau de culoare, 19% erau hispanici și 36% erau diabetici.

Rezultatele

Cele mai importante constatări clinice ale acestui studiu de mare amploare au fost următoarele.

Peste 60% dintre pacienții hipertensivi tratați au atins un obiectiv de tensiune arterială de < 140/90 mmHg, comparativ cu estimările actuale de 34%.3 Aceasta în ciuda limitărilor protocolului privind combinația adecvată de medicamente, pe care le voi comenta mai târziu.

Nu a existat nicio diferență între cele trei grupuri de tratament în ceea ce privește rezultatul primar al CHD fatal combinat sau al IM non-fatal sau fatal, și nici în ceea ce privește rezultatele secundare ale mortalității din toate cauzele, ale bolii renale în stadiu terminal, ale bolii vasculare periferice sau ale cancerului.

Amlodipina a avut o incidență cu 38% mai mare a insuficienței cardiace comparativ cu clortalidona.

Lisinoprilul a avut o incidență cu 10% mai mare a bolilor cardiovasculare combinate, o incidență cu 15% mai mare a accidentelor vasculare cerebrale și o incidență cu 19% mai mare a insuficienței cardiace comparativ cu clortalidona. O examinare atentă a ghidurilor de tratament din protocol poate explica aceste rezultate surprinzătoare la prima vedere. Pacienților aflați sub tratament cu clortalidonă li s-a permis adăugarea atenololului, care este o combinație bună cu efecte aditive. Același lucru este valabil și pentru cei randomizați la amlodipină. Cu toate acestea, la cei randomizați la lisinopril, adăugarea atenololului nu face ca aceasta să fie o combinație adecvată, deoarece ambele medicamente acționează asupra sistemului renină-angiotensină. Acesta poate fi motivul pentru care tensiunea arterială sistolică în grupul lisinopril a fost mai mare cu 2 mmHg în comparație cu clortalidona pentru perioada de observație de 5 ani, ceea ce ar putea explica incidența mai mare a complicațiilor.

Controlul mai bun al tensiunii arteriale cu clortalidona ar putea fi atribuit componenței populației de studiu, care a fost alcătuită din pacienți mai în vârstă și o proporție mare de pacienți de culoare (35%) și diabetici (36%), toți hipertensivi cu renină scăzută și dependenți de volum, care răspund mai bine la monoterapia cu un diuretic4 sau cu un blocant al canalelor de calciu5 decât la inhibitorii ECA. Un studiu australian recent, efectuat la o populație de culoare albă mai uniformă, a demonstrat că inhibitorul ACE enalapril a avut efecte antihipertensive similare cu cele ale hidroclorotiazidei, dar a fost ușor superior diureticului în ceea ce privește reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare6. O combinație inhibitor ACE-diuretic în doză mică este o combinație excelentă și reduce tensiunea arterială la peste 80% dintre pacienți7 și, de asemenea, elimină disparitatea etnică.

Blocantul canalelor de calciu amlodipină a părut a fi un antihipertensiv foarte bun ca monoterapie și nu a fost asociat cu creșterea morbidității sau mortalității cardiovasculare sau a bolii renale în stadiu terminal, așa cum a fost raportat anterior,8 cu excepția unei incidențe mai mari a insuficienței cardiace. Deși această complicație ar putea fi reală, criteriile de diagnosticare a insuficienței cardiace în acest studiu au fost foarte vagi, iar edemul de gleznă cauzat de amlodipină ar fi putut fi interpretat ca insuficiență cardiacă de către unii cercetători. Acest studiu a fost efectuat în locații de practică privată aglomerată, iar gradul de apropiere a supravegherii este incert. Amlodipina, pe de altă parte, a avut un efect benefic în ceea ce privește incidența accidentelor vasculare cerebrale, deși acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Constatări similare au fost raportate anterior pentru alte blocante ale canalelor de calciu.9

Implicații pentru medicul practician

Pe baza rezultatelor studiului ALLHAT, diureticele sunt revizuite ca medicamente eficiente și sigure, administrate în doze mici de 12,5-25,0 mg/zi. Aceste medicamente au fost întotdeauna eficiente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale10 și au fost susținute ca atare de rapoartele JNC, în special de recentul JNC-7, care pledează pentru utilizarea diureticelor ca medicamente preferate pentru tratamentul inițial al hipertensiunii arteriale, fără indicații convingătoare pentru alte medicamente.3 Cu toate acestea, diureticele au fost ostracizate din schemele de tratament antihipertensiv din cauza unor studii slab controlate care acuzau hipokaliemia ca fiind cauza aritmiilor cardiace și a morții subite.11,12 Aceste rapoarte au fost discreditate de alți cercetători,13 dar medicii au avut tendința de a ignora aceste rapoarte ulterioare și continuă să refuze utilizarea lor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Rezultatul final a fost polifarmacie și un control slab al tensiunii arteriale, în ciuda faptului că este o axiomă că pentru orice regim medicamentos triplu, unul ar trebui să fie un diuretic. O parte din motivul interzicerii lor poate fi impotența sexuală la bărbați și efectele secundare metabolice observate la doze mai mari,14 sau costul lor scăzut, care le face mai puțin atractive din punct de vedere comercial. Efectele secundare metabolice de hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie și hiperlipidemie sunt mai puțin frecvente și apar la o scară mult mai mică atunci când diureticele sunt administrate în doze mici sau combinate cu alte medicamente.15 Diureticele trebuie întotdeauna combinate cu medicamente care economisesc potasiul, cum ar fi amilorida, spironolactona sau triamterenul.15 Alte combinații excelente sunt cu un inhibitor ECA,7,15,16 cu un blocant al receptorilor de angiotensină17 sau cu un beta-blocant.18

Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină sunt medicamente excelente de primă sau a doua alegere, în special atunci când sunt combinate cu un diuretic în doze mici7,15,16 sau cu un blocant al canalelor de calciu.19,20

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente sigure și eficiente și trebuie utilizate pentru un bun control al tensiunii arteriale. Deși utilizarea lor ar trebui să fie rezervată ca medicament de linia a doua sau a treia, acestea sunt, de asemenea, eficiente ca monoterapie la pacienții mai în vârstă, la pacienții hipertensivi negri și la pacienții care nu sunt în măsură să își limiteze aportul de sodiu.5,21

Beta-blocantele sunt medicamente excelente pentru pacienții hipertensivi cu o circulație hiperdinamică și pentru cei care au boală coronariană activă sau sunt pacienți postinfarct miocardic. Ele sunt, de asemenea, medicamente bune în controlul aritmiilor. Aceste medicamente funcționează bine în combinație cu un diuretic sau un blocant al canalelor de calciu, de preferință o dihidropiridină.15 Hipertensiunea arterială esențială este o interacțiune între volumul plasmatic și rezistența vasculară periferică.22,4 La unii pacienți, de obicei de culoare, volumul este mecanismul de bază predominant, în timp ce la majoritatea hipertensivilor albi predomină rezistența. Pe baza acestor ipoteze, Laragh23 a propus ca un medicament V (diuretic) să fie tratamentul inițial în hipertensiunea dependentă de volum, iar un medicament R (inhibitori ECA, BRA) să fie tratamentul inițial atunci când rezistența vasculară periferică este mecanismul predominant. În cele din urmă, din cauza mecanismelor de contra-reglare, un medicament V va necesita adăugarea unui medicament R și, invers, un medicament R va necesita adăugarea unui medicament V pentru un control mai bun al tensiunii arteriale. Controlul tensiunii arteriale până la obiectiv ar trebui să fie forța călăuzitoare din spatele tratamentului hipertensiunii arteriale și ar trebui să fie realizat cu orice combinație sau combinații de medicamente. În realitate, pacienții cu forme mai severe de hipertensiune arterială vor avea nevoie de combinații de 2 sau 3 medicamente pentru un bun control al tensiunii arteriale. În acest sens, JNC-73 recomandă utilizarea combinațiilor de medicamente ca tratament inițial pentru hipertensiunea arterială în stadiul 2 (TAS ≥160 mmHg sau DBP ≥100 mmHg) pentru a evita titrarea medicamentelor și vizitele multiple ale pacientului.

Astfel, pendulul a revenit la locul inițial în ceea ce privește utilizarea diureticelor. În aceste zile de reduceri bugetare, și de creștere a costurilor asistenței medicale, utilizarea diureticelor ar trebui să ofere o oarecare ușurare, deoarece acestea sunt ieftine, eficiente și sigure.

.