Rozdíly v rezistenci k ampicilinu a výsledcích u akutní předporodní pyelonefritidy

Abstrakt

Cíl. Změřit výskyt uropatogenů rezistentních na ampicilin u akutní antepartální pyelonefritidy a zjistit, zda pacienti s rezistentními organismy měli odlišné klinické výsledky. Plán studie. Jednalo se o sekundární analýzu prospektivní kohortové studie těhotných žen přijatých s pyelonefritidou, diagnostikovanou podle standardních klinických a laboratorních kritérií. Všechny pacientky dostávaly ampicilin a gentamicin. Výsledky. Identifikovali jsme 440 případů akutní pyelonefritidy. U 72 % (316 případů) byla provedena kultivace moči s identifikací organismu a citlivostí na antibiotika. Padesát jedna procent uropatogenů bylo rezistentních k ampicilinu. Pacienti s organismy rezistentními na ampicilin byli častěji starší a vícečetní. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v průběhu hospitalizace (délka pobytu, dny podávání antibiotik, přijetí na JIP nebo opětovné přijetí). Pacientky s organismy rezistentními k ampicilinu neměly vyšší výskyt komplikací (anémie, renální dysfunkce, respirační insuficience nebo předčasný porod). Závěr. Většina uropatogenů byla rezistentní k ampicilinu, ale u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly ve výsledcích.

1. Úvod

Akutní pyelonefritida komplikuje 1-2 % všech těhotenství, což z ní činí jednu z nejčastějších zdravotních komplikací těhotenství . Escherichia coli zůstává nejčastějším patogenem izolovaným u akutní antepartální pyelonefritidy a ampicilin byl základem léčby antepartální pyelonefritidy kvůli účinnosti, ceně a minimálnímu riziku pro matku i plod .

Vzhledem k jeho současnému používání v prevenci novorozenecké streptokokové sepse skupiny B existují obavy z rostoucích trendů výskytu organismů rezistentních k ampicilinu . V roce 1984 Duff uvedl 22% výskyt E. coli rezistentní na ampicilin u akutní antepartální pyelonefritidy. V roce 2001 Hart uvádí 45% výskyt E. coli rezistentní vůči ampicilinu u akutní antepartální pyelonefritidy .

V celosvětovém měřítku se zvyšuje výskyt kmenů E. coli rezistentních vůči antibiotikům . Tento trend v oblasti antibiotické rezistence přiměl Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), aby označila zkoumání klinických důsledků antimikrobiální rezistence za prioritu. Navíc bylo postulováno, že infekce způsobené organismy rezistentními vůči antibiotikům mohou zvýšit riziko selhání léčby a nemocnosti . V souladu s tím jsme se snažili změřit výskyt rezistence na ampicilin u uropatogenů způsobujících akutní pyelonefritidu v naší populaci těhotných pacientek a zjistit, zda rezistentní organismy vedly k odlišným klinickým výsledkům.

2. Materiály a metody

Jedná se o sekundární analýzu prospektivní longitudinální kohortové studie 440 těhotných žen s diagnózou akutní pyelonefritidy . Původní soubor zahrnoval všechny těhotné ženy s předporodní pyelonefritidou přijaté do Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, od ledna 2000 do prosince 2001. Kohortová studie byla vyňata Institutional Review Board.

Diagnóza akutní pyelonefritidy byla stanovena na základě klinického nálezu horečky (), bolesti v boku a citlivosti kostovertebrálního úhlu spolu s laboratorním nálezem pyurie nebo bakteriurie (≥20 bakterií na silové pole). Ke kultivaci byly odebrány čisté záchytné vzorky moči ze středního proudu nebo katetrizované vzorky moči. Předpokládaná diagnóza pyelonefritidy však byla stanovena a léčba zahájena ještě před obdržením výsledků kultivace. Antimikrobiální léčba zahrnovala intravenózní ampicilin ve dvou gramech každých šest hodin a intravenózní gentamicin, který se skládal z jednorázové nasycovací dávky 120 mg a následně 80 mg každých osm hodin.

Antimikrobiální citlivost byla provedena pomocí bujónové mikrodiluce a studie využívala breakpointy stanovené Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimikrobiální citlivost nebyla provedena u uropatogenů s počtem kolonií nižším než 100 000. Rezistence k ampicilinu byla definována jako minimální inhibiční koncentrace (MIC) vyšší než 16 g/ml.

Výzkumné sestry rutinně zadávaly výsledky těhotenství a komplikace všech žen porozených v Parkland Hospital do dříve popsané, validované a průběžně aktualizované počítačové porodnické databáze . Předporodní údaje o ženách s akutní pyelonefritidou byly zadávány do samostatné výzkumné databáze, která zahrnovala délku hospitalizace, dny podávání intravenózních antibiotik, vitální funkce, respirační insuficienci, nutnost přijetí na jednotku zvýšené péče, množství přijatých intravenózních tekutin a laboratorní hodnocení včetně kultivace moči, kompletního krevního obrazu a kreatininu, jak bylo popsáno dříve . Anémie byla definována jako hematokrit nižší než 30 % a renální dysfunkce byla definována jako kreatinin ≥ 1,2 mg/dl. Respirační insuficience byla definována jako dušnost, tachypnoe a hypoxemie s radiologickými známkami plicních infiltrátů (informace týkající se intubace nebyly zaznamenány).

Vytvořená databáze výsledků pacientů s antepartální pyelonefritidou zahrnovala výsledky kultivace moči podle organismu, ale původně neobsahovala informace o citlivosti na antibiotika. Následně jsme znovu prozkoumali lékařské záznamy 440 pacientů přijatých s akutní pyelonefritidou, abychom zkontrolovali citlivost přijímacích kultur moči na antibiotika a zadali je do databáze. Tyto údaje byly následně elektronicky propojeny s údaji o výsledcích těhotenství z databáze porodnického výzkumu.

Statistické analýzy byly provedeny pomocí systému SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Srovnání bylo provedeno pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu pro kategoriální údaje a Studentova -testu pro spojité údaje. Statistická normalita byla hodnocena pomocí Shapiro-Wilkovy statistiky. U statisticky nenormálních údajů byl Studentův test nahrazen Wilcoxonovým rank-sum testem. Pro analýzu trendů u kategorických dat byl použit Mantelův-Haenszelův chí-kvadrát.

3. Výsledky

Původní studie zahrnovala 440 pacientek s akutní předporodní pyelonefritidou. Kultivace moči s identifikací organismu s dostatečným počtem kolonie tvořících jednotek pro vyšetření citlivosti na antibiotika byla k dispozici u 317 (72 %) ze 440 pacientů původní studie (72 %). Organismy a míry rezistence jsou uvedeny v tabulce 1. Přestože další pacienti měli pozitivní kultivaci moči, naše laboratoř neprováděla stanovení citlivosti na antimikrobiální látky u kultur menších než 100 000 kolonie tvořících jednotek.

Dvaadevadesát procent (92 %) kultur, u nichž byly identifikovány organismy a provedena citlivost, vyrostla E. coli. Tyto výsledky jsou shrnuty v tabulce 1. Mezi další identifikované organismy s dostatečným počtem kolonie tvořících jednotek pro testování citlivosti na antibiotika patřily Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis a Enterbacter species. Celkem padesát jedna procent (51 %) těchto organismů bylo rezistentních k ampicilinu.

Přehodnotili jsme demografické charakteristiky pacientů s organismy rezistentními k ampicilinu a citlivými k ampicilinu. Jak ukazuje tabulka 2, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v etnické příslušnosti pacientů s organismy rezistentními k ampicilinu. Pacienti s organismy rezistentními k ampicilinu však byli častěji vícerodičkami (). Pacienti s organismy rezistentními k ampicilinu byli také starší () (viz tabulka 3).

Analyzovali jsme průběh hospitalizace žen s akutní antepartální pyelonefritidou, přičemž jsme porovnávali pacientky infikované organismy rezistentními k ampicilinu a citlivými k ampicilinu. Jak je shrnuto v tabulce 4, nezjistili jsme žádné významné rozdíly v délce hospitalizace, počtu dnů, kdy bylo nutné podávat intravenózní antibiotika, přijetí na jednotku zvýšené péče ani v míře opětovného přijetí do nemocnice.

Srovnávali jsme také výskyt běžných komplikací akutní antepartální pyelonefritidy mezi skupinami žen rezistentních k ampicilinu a citlivých k ampicilinu. Pacientky s organismy rezistentními k ampicilinu neměly vyšší maximální teploty (viz tabulka 5). Navíc infekce organismy rezistentními k ampicilinu nebyla spojena se zvýšeným výskytem anémie, renální dysfunkce nebo respirační insuficience. Mezi oběma skupinami nebyl rovněž zjištěn významný rozdíl ve výskytu předčasných porodů.

4. Diskuse

Přehodnotili jsme rozsáhlou prospektivní longitudinální studii souboru žen hospitalizovaných s akutní antepartální pyelonefritidou, abychom změřili výskyt rezistence na ampicilin v naší populaci pacientek a zjistili, zda rezistentní organismy vedly k odlišným klinickým výsledkům.

Přehled míry výskytu rezistence k ampicilinu ukázal, že většina vykultivovaných organismů byla rezistentní k ampicilinu. Podle očekávání byla E. coli nejčastějším patogenem vykultivovaným u akutní antenatální pyelonefritidy a 51 % kultur E. coli bylo rezistentních k ampicilinu. Toto zjištění je podobné Hartovu zjištění z roku 2001, kdy byla zjištěna 45% míra rezistence k ampicilinu u E. coli způsobující akutní antepartální pyelonefritidu. Podobně Gupta zjistil, že od roku 1992 do roku 1996 se u žen s cystitidou zvýšila míra rezistence na ampicilin u izolátů E. coli z 26 % na 34 % .

Všechny vykultivované organismy Klebsiella byly rezistentní na ampicilin, zatímco všechny vykultivované organismy Proteus byly citlivé na ampicilin. Gupta zaznamenal podobný trend u žen s cystitidou. Devadesát osm procent (98 %) izolátů Klebsiella bylo rezistentních k ampicilinu, zatímco pouze 8 % druhů Proteus bylo rezistentních k ampicilinu .

Původní zpráva z této studie zjistila, že 11 % izolátů Klebsiella bylo rezistentních k ampicilinu.6% míra infekce grampozitivními organismy, přičemž většina z nich byla identifikována jako streptokoky skupiny B . Naše laboratoř neprovádí antimikrobiální citlivost na streptokoky skupiny B ani na jiné grampozitivní uropatogeny s méně než 100 000 KTJ.

Naše analýza demografických charakteristik žen s organismy rezistentními k ampicilinu neodhalila žádnou souvislost s etnickou příslušností. Prokázala však, že infekce organismy rezistentními vůči ampicilinu byla častější u starších a vícerodiček. Pozorovaný trend zvyšujícího se výskytu rezistence k ampicilinu s rostoucím věkem a paritou může být způsoben zvýšenou expozicí antibiotikům a předchozí hospitalizací u porodu. Obě tyto události by mohly zvýšit riziko získání rezistentních organismů v porovnání s pacientkami, které jsou mladší a nerodily.

Pokud byl dopad infekce organismy rezistentními k původnímu antibiotiku použitému k léčbě infekce studován u pacientů v sepsi a na jednotkách intenzivní péče, u akutní antepartální pyelonefritidy nebyly podobné studie výsledků provedeny. U septických pacientů vedla infekce -laktam rezistentními kmeny E. coli a Klebsiella k významně vyšší mortalitě . Jiné studie porovnávající výsledky pacientů mezi infekcemi citlivými na antibiotika a infekcemi rezistentními na antibiotika prokázaly delší dobu hospitalizace, vyšší míru infekčních komplikací a vyšší náklady na léčbu . Ve světle těchto studií jsme provedli tuto analýzu s cílem posoudit, zda infekce organismy rezistentními k antibiotikům u akutní antepartální pyelonefritidy ovlivní výsledky léčby pacientů.

U akutní antepartální pyelonefritidy infekce organismy rezistentními k ampicilinu neovlivnila výsledky léčby pacientů z hlediska průběhu jejich hospitalizace nebo četnosti běžných komplikací pyelonefritidy. Podobnost výsledků u pacientů infikovaných organismy rezistentními k ampicilinu a citlivými k ampicilinu je vzhledem k běžnému používání ampicilinu a gentamicinu k léčbě akutní antepartální pyelonefritidy a rostoucímu počtu zpráv o výskytu organismů rezistentních k ampicilinu uklidňující. Existuje několik možných vysvětlení tohoto nálezu.

Prvním vysvětlením je, že zatímco více než padesát procent vykultivovaných organismů bylo rezistentních k ampicilinu, všichni pacienti dostávali kromě ampicilinu také gentamicin. Navíc pouze u jediného pacienta byl organismus rezistentní na gentamicin. Ampicilin a gentamicin mohou vytvářet farmakologickou synergii, která může také vysvětlit rozpor mezi citlivostí in vitro a nálezy in vivo . To také vyvolává otázku, zda by léčba samotným gentamicinem byla dostatečná k léčbě většiny případů akutní antepartální pyelonefritidy.

Druhým vysvětlením je, že ačkoli tyto organismy byly mikrobiologicky rezistentní k ampicilinu, nemusely být klinicky rezistentní k ampicilinu. To znamená, že rezistence byla definována několika různými způsoby. Může být definována geneticky (genotypově), což znamená, že v bakterii existuje genetický mechanismus, který kóduje rezistenci vůči určité třídě antibiotik. Případně může být rezistence definována mikrobiologicky (fenotypově), což znamená, že při laboratorním testování je pozorována abnormálně zvýšená minimální inhibiční koncentrace (MIC). A konečně rezistence může být definována klinicky jako neprokázání zlepšení u pacienta, který lék dostává .

Wing et al. na tento rozdíl mezi mikrobiologickou rezistencí a klinickou rezistencí naráželi ve svém hodnocení užitečnosti výsledků kultivace krve a moči u akutní antepartální pyelonefritidy . V jejich studii někteří pacienti dostávali ampicilin a gentamicin, zatímco jiní dostávali monoterapii cefalosporinem první nebo třetí generace. Přestože u nich byla míra rezistence na ampicilin 46 % a míra rezistence na cefalosporin první generace 7 %, 94 % pacientů dostalo vhodná antibiotika, když „vhodná antibiotika“ byla definována jako klinické zlepšení. Zjistili, že pouze u 6 % pacientů došlo ke změně antibiotického režimu. Z toho většina změn byla způsobena spíše vnímanou nedostatečnou klinickou odpovědí, včetně přetrvávající horečky po 72 hodinách, než výsledky citlivosti kultur . Toto zjištění vedlo Wing et al. k závěru, že kultivace krve a moči s citlivostí mají u většiny pacientů s akutní předporodní pyelonefritidou omezený praktický přínos. Ačkoli se domníváme, že výsledky kultivace mají i nadále význam při určování organismů způsobujících infekci, úspěšnosti terapie při sterilizaci moči a míry rezistence na antibiotika v naší nemocnici, souhlasíme s tím, že změny v antimikrobiální terapii by se měly řídit spíše klinickou odpovědí než pouze na základě výsledků kultivace.

Naše studie má několik omezení. Zaprvé jsme zahrnuli pouze pacienty vedené jako hospitalizovaní pacienti a naše zjištění se nemusí vztahovat na populaci vedenou jako ambulantní pacienti. Za druhé, jediní pacienti, u nichž byly kultivace citlivé na antibiotika, byli pacienti s gramnegativními organismy, takže neznáme míru rezistence na ampicilin u jiných patogenů ani to, zda by rezistence na ampicilin u těchto organismů ovlivnila výsledky.

6. Závěry

Shrnem jsme nezjistili žádnou souvislost s nepříznivými klinickými výsledky u gravidních žen s akutní pyelonefritidou léčených ampicilinem a gentamicinem, které měly gramnegativní uropatogeny rezistentní na ampicilin. Tyto údaje by měly klinické lékaře ujistit, že tento zavedený léčebný režim je stále účinný při léčbě akutní antepartální pyelonefritidy ve většině prostředí.