Studie ALLHAT: výsledky a klinické důsledky

Úvod

Právě publikovaná studie ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)1 je dosud největší klinickou studií. Pod záštitou National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) zahrnovala více než 40 000 vysoce rizikových pacientů s hypertenzí (ve věku 55 let a více), kteří byli sledováni po dobu 5 let (s výjimkou větve s léčbou doxazosinem, která byla předčasně ukončena z důvodu vyššího výskytu srdečního selhání).2 Zahrnovala 33 357 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě, včetně chlorthalidonu 12,5-25,0 mg/den (n = 15 255), amlodipinu 2,5-10 mg/den (n = 9048) a lisinoprilu 10-40 mg/den (n = 9054). Dávky těchto léků byly zvyšovány, dokud nebylo dosaženo cílové hodnoty krevního tlaku < 140/90 mmHg. Kromě toho mohly být k základní léčbě přidány další léky, například atenolol (25-100 mg/den), reserpin (0,1-0,2 mg/den) nebo klonidin (0,1-0,3 mg bid) podle uvážení zkoušejícího. Také hydralazin 25-100 mg bid by mohl být přidán jako lék 3. kroku. Předem specifikovaným primárním cílem této studie byla fatální ischemická choroba srdeční nebo nefatální infarkt myokardu dohromady. Sekundární výsledky zahrnovaly mortalitu ze všech příčin, fatální a nefatální cévní mozkovou příhodu, ischemickou chorobu srdeční, periferní cévní onemocnění, srdeční selhání, konečné stadium onemocnění ledvin a rakovinu. Průměrný věk studované populace byl 67 let, 47 % tvořily ženy, 35 % černoši, 19 % hispánci a 36 % diabetici.

Výsledky

Hlavní klinické závěry této rozsáhlé studie byly následující.

Přibližně 60 % léčených hypertoniků dosáhlo cílové hodnoty krevního tlaku < 140/90 mmHg, zatímco současné odhady uvádějí 34 %.3 A to i přes omezení protokolu týkající se správné kombinace léků, ke kterým se vyjádřím později.

Mezi třemi léčenými skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl v primárním výsledku kombinované fatální CHD nebo nefatálního či fatálního infarktu myokardu a v sekundárních výsledcích mortality ze všech příčin, konečného stadia onemocnění ledvin, periferního cévního onemocnění nebo rakoviny.

Amlodipin měl o 38 % vyšší výskyt srdečního selhání ve srovnání s chlorthalidonem.

Lisinopril měl o 10 % vyšší výskyt kombinovaného KVO, o 15 % vyšší výskyt cévní mozkové příhody a o 19 % vyšší výskyt KV onemocnění než chlorthalidon. Pečlivé prozkoumání pokynů pro protokolární léčbu může vysvětlit tato na první pohled překvapivá zjištění. Pacientům na léčbě chlortalidonem bylo povoleno přidání atenololu, což je dobrá kombinace s aditivními účinky. Totéž platí pro ty, kteří byli randomizováni na amlodipin. U osob randomizovaných na lisinopril však přidání atenololu neznamená vhodnou kombinaci, protože oba léky působí na renin-angiotenzinový systém. To může být důvodem, proč byl systolický krevní tlak ve skupině s lisinoprilem po dobu 5 let sledování vyšší o 2 mmHg ve srovnání s chlorthalidonem, což by mohlo být příčinou vyššího výskytu komplikací.

Lepší kontrola krevního tlaku u chlorthalidonu by mohla být způsobena složením studijní populace, kterou tvořili starší pacienti a velký podíl pacientů černé pleti (35 %) a diabetiků (36 %), všichni hypertonici s nízkým reninem a objemovou závislostí, kteří lépe reagují na monoterapii diuretikem4 nebo blokátorem kalciového kanálu5 než na inhibitory ACE. Nedávná australská studie u bělošské populace s jednotnějším složením prokázala, že inhibitor ACE enalapril má podobné antihypertenzní účinky jako hydrochlorothiazid, ale ve snížení kardiovaskulární morbidity a mortality je mírně lepší než diuretikum6. Kombinace nízké dávky inhibitoru ACE a diuretika je vynikající kombinací a snižuje krevní tlak u více než 80 % pacientů7 a také odstraňuje etnické rozdíly.

Blokátor kalciových kanálů amlodipin se ukázal jako velmi dobré antihypertenzivum v monoterapii a nebyl spojen se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou nebo mortalitou nebo konečným stadiem onemocnění ledvin, jak bylo dříve uváděno,8 s výjimkou vyššího výskytu srdečního selhání. Ačkoli tato komplikace mohla být skutečná, kritéria pro diagnostiku srdečního selhání v této studii byla velmi volná a otok kotníků způsobený amlodipinem mohl být některými vyšetřujícími interpretován jako srdeční selhání. Tato studie byla provedena na rušných pracovištích soukromé praxe a přísnost dohledu je nejistá. Na druhou stranu měl amlodipin příznivý vliv na výskyt cévních mozkových příhod, i když nebyl statisticky významný. Podobné výsledky byly již dříve zaznamenány u jiných blokátorů kalciových kanálů.9

Důsledky pro praktického lékaře

Na základě výsledků studie ALLHAT jsou diuretika přehodnocována jako účinné a bezpečné léky podávané v nízkých dávkách 12,5-25,0 mg/den. Tyto léky byly vždy účinné při léčbě hypertenze10 a jako takové je obhajují zprávy JNC, zejména nedávná zpráva JNC-7, která obhajuje používání diuretik jako preferovaných léků pro počáteční léčbu hypertenze, aniž by existovaly přesvědčivé indikace pro jiné léky.3 Diuretika však byla z režimů antihypertenzní léčby ostrakizována kvůli některým špatně kontrolovaným studiím, které obviňovaly hypokalémii jako příčinu srdečních arytmií a náhlých úmrtí.11,12 Tyto zprávy byly zdiskreditovány dalšími badateli,13 ale lékaři měli tendenci tyto následné zprávy ignorovat a nadále je pro léčbu hypertenze nepoužívat. Konečným výsledkem byla polyfarmacie a špatná kontrola krevního tlaku, přestože je axiomem, že u každého trojkombinačního lékového režimu by jedním z nich mělo být diuretikum. Částečným důvodem jejich vyhnání může být sexuální impotence u mužů a metabolické vedlejší účinky pozorované při vyšších dávkách14 , nebo jejich nízká cena, která je činí méně atraktivními z komerčního hlediska. Metabolické nežádoucí účinky jako hypokalémie, hyperurikémie, hyperglykémie a hyperlipidémie jsou méně časté a vyskytují se v mnohem menším rozsahu, pokud jsou diuretika podávána v nízkých dávkách nebo v kombinaci s jinými léky.15 Diuretika by měla být vždy kombinována s léky šetřícími draslík, jako je amilorid, spironolakton nebo triamteren.15 Další výborné kombinace jsou s inhibitorem ACE,7,15,16 blokátorem angiotenzinových receptorů17 nebo beta-blokátorem.18

Inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptorů jsou výbornými léky první nebo druhé volby, zejména v kombinaci s nízkou dávkou diuretika7,15,16 nebo blokátorem kalciového kanálu.19,20

Blokátory kalciového kanálu jsou bezpečné a účinné léky a měly by se používat pro dobrou kontrolu krevního tlaku. Přestože jejich použití by mělo být vyhrazeno jako lék druhé nebo třetí volby, jsou účinné i jako monoterapie u starších pacientů, pacientů s černou hypertenzí a u pacientů, kteří nejsou schopni omezit příjem sodíku.5,21

Beta-blokátory jsou vynikajícími léky pro hypertoniky s hyperdynamickou cirkulací a pro pacienty, kteří mají aktivní ischemickou chorobu srdeční nebo jsou po infarktu myokardu. Jsou také dobrými léky při kontrole arytmií. Tyto léky dobře fungují v kombinaci s diuretikem nebo blokátorem kalciového kanálu, nejlépe dihydropyridinem.15 Esenciální hypertenze je souhrou plazmatického objemu a periferní cévní rezistence.22,4 U některých pacientů, typicky černochů, je převažujícím základním mechanismem objem, zatímco u většiny bílých hypertoniků převažuje rezistence. Na základě těchto předpokladů Laragh23 navrhl, že u hypertenze závislé na objemu by měl být počáteční léčbou lék V (diuretikum) a u hypertenze závislé na objemu by měl být počáteční léčbou lék R (inhibitory ACE, ARB), pokud je převažujícím mechanismem periferní cévní rezistence. V důsledku kontraregulačních mechanismů bude nakonec lék V vyžadovat přidání léku R a naopak lék R bude vyžadovat přidání léku V pro lepší kontrolu krevního tlaku. Kontrola krevního tlaku až k cíli by měla být vůdčí silou léčby hypertenze a měla by být dosažena jakoukoli kombinací nebo kombinacemi léků. Ve skutečnosti budou pacienti s těžšími formami hypertenze vyžadovat pro dobrou kontrolu krevního tlaku kombinace 2 až 3 léků. V tomto smyslu JNC-73 doporučuje používat kombinace léků jako počáteční léčbu hypertenze 2. stupně (SBP ≥160 mmHg nebo DBP ≥100 mmHg), aby se předešlo titraci léků a opakovaným návštěvám pacienta.

Tak se kyvadlo s ohledem na používání diuretik vrátilo na původní místo. V dnešní době rozpočtových škrtů a rostoucích nákladů na zdravotní péči by mělo používání diuretik přinést určitou úlevu, protože jsou levná, účinná a bezpečná.