Är akupunktur effektiv vid behandling av smärta vid endometrios?

Introduktion

Endometrios beskrivs som ett multifaktoriellt, östrogenberoende inflammatoriskt gynekologiskt tillstånd som kan resultera i långvarig visceral bäckensmärta och infertilitet.1,2 Det kan också vara förknippat med irritabelt tarmsyndrom och/eller interstitiell cystit/smärtsam blåssyndrom.3 Tillståndet är vanligt i hela världen och drabbar cirka 5-15 % av kvinnorna i reproduktiv ålder.4

En diskuterad möjlig mekanism för uppkomsten av endometrios är retrograd menstruationsblödning som innehåller endometrievävnad, ofta kallad lesioner, det vill säga som visar sig utanför livmodern på olika anatomiska platser i buk- och bäckenhålan,5-7 och som visar sig som djup infiltrerande endometrios.8 En interaktiv och obalanserad funktion hos sensoriska och autonoma nervfibrer som innerverar de extrauterina lesionerna kan upprätthålla den endometriosrelaterade inflammatoriska processen och vara en möjlig källa till smärta.8-11 Sekundära ischemiska reaktioner i lokal vävnad och lokala nervlesioner (nervförvrängning, -kompression eller -skada) har också diskuterats som källor till den endometriosrelaterade smärtan.12,13 Smärtan, som ofta är långvarig, kan vara intermittent eller kontinuerlig, uppträder som dysmenorré, dyspareuni och/eller dyschezi och kan karakteriseras som matt, stickande, skarp och brännande, vilket ibland förvärras av fysisk aktivitet.3,14 Dessutom kan lokala muskulära triggerpunkter som är relaterade till endometrios framkalla både lokal och refererad smärta, vilket i sin tur resulterar i lägre smärttröskel i det smärtsamma området.15

Den onormala förekomsten av de extrauterina lesionerna bekräftas genom diagnostisk laparoskopi och klassificeras ofta i nivå I-IV (från I, som indikerar minimal sjukdom, till IV, som indikerar allvarlig sjukdom) enligt American Society for Reproductive Medicine.16 Stagningen hänvisar till lesionernas typ, läge, utseende och invasionsdjup, men är inte alltid förknippad med patienternas upplevda smärtintensitet eller svårighetsgrad, och vice versa.1,8,9

De endometriosrelaterade förändringarna kan bero på plastiska förändringar i det perifera och centrala nervsystemet som möjligen predisponerar för andra långvariga smärttillstånd,3 därför är identifiering av smärtlindringsstrategier av stor betydelse. De nuvarande kliniskt erbjudna terapierna syftar till att lindra smärta genom olika mekanismer som ofta består av olika typer av farmakologiska och kirurgiska behandlingar. Många av dessa åtgärder påverkar dock inte den upplevda smärtan tillräckligt, eller så kan smärtan återkomma17-19 , och ibland är terapierna förknippade med betydande biverkningar.20

Nonfarmakologiska behandlingsstrategier baserade på sensorisk stimulering, som omfattar olika typer av akupunktur, skulle kunna fungera som ett kompletterande alternativ. De smärtlindrande effekter som induceras av akupunktur har tillskrivits olika fysiologiska och psykologiska processer, t.ex. aktivering av endogena nedåtgående smärthämmande system, deaktivering av hjärnområden som överför förnimmelser av smärtrelaterad obehaglighet, interaktion mellan nociceptiva impulser och somato-viscerala reflexer och som en metod som inducerar förväntningar om symtomlindring.21-23 Även om akupunktur används i stor utsträckning för att hantera långvarig smärta,24 är den fortfarande kontroversiell. Den har dock beskrivits som en säker behandlingsmetod med mycket få rapporterade allvarliga biverkningar, förutsatt att den utförs av en skicklig terapeut,25,26 och som en potent smärtlindrande behandlingsmetod för olika långvariga smärttillstånd.27,28 Dess smärtlindrande effekter i jämförelse med olika kontrollerade förhållanden rapporterades av MacPherson et al,29 men de har ifrågasatts av andra.30 Tidigare översikter, baserade på studier med en randomiserad klinisk prövningsdesign, har diskuterat de rapporterade kliniska smärtlindrande effekterna av akupunktur på smärta vid endometrios som begränsade31,32 och föreslår att framtida studier helst ska vara ordentligt randomiserade och dubbelblinda.31 För att få en helhetsbild av vad som är kliniskt känt inom området skulle det vara fördelaktigt att analysera studier med olika designtyper, även om de inte är dubbelblinda eftersom dubbelblinda studier med akupunktur eller att ha noggranna placebokontroller är en stor utmaning33,34 .

Idealt bör behandlingen vara individuellt skräddarsydd,35-37 det vill säga baserad på individens specifika symtom och behov eftersom smärta upplevs olika hos olika individer och samma typ av symtom kan ha olika konsekvenser för olika kvinnor.2 För att öka förståelsen för en patients smärtnivå och som underlag för kliniska beslut om behandling skulle det följaktligen vara av intresse att utvärdera både de individuella svaren hos dem som deltar i en studie och svaren hos hela undersökningsgruppen.

Detta arbete syftar till att sammanfatta dokumenterade effekter av akupunktur, tillämpad med olika tekniker, på bedömd visceral pelvinerelaterad endometriosrelaterad smärta och tillhörande variabler bland individer samt inom och mellan undersökta grupper. Även metodologiska aspekter av behandlingen som kan påverka resultaten kommer att diskuteras.

Metoder

Detta arbete är en litteraturgenomgång av dokumenterade kliniska studier som utvärderar akupunkturens effekter på endometriosrelaterad bäckensmärta. Inklusionskriterierna var fulltextartiklar av kliniska prövningar, fallrapporter och observationsstudier med sammanfattningar skrivna på engelska. Den tillgängliga litteraturen hittades med hjälp av sökorden ”Acupuncture AND Endometriosis” i databaser som PubMed, Web of Science och CINAHL.

De metodologiska aspekterna av akupunkturbehandlingen i de artiklar som uppfyllde kriterierna rapporterades i den här granskningen i enlighet med STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture (STRICTA).38 STRICTA är en rapporteringsriktlinje som i första hand är utformad för att förbättra fullständigheten och transparensen i rapporteringen av kliniska prövningar av akupunktur. Riktlinjen genomförs i samförstånd mellan STRICTA-gruppen och Consolidated Standards of Reporting Trials-gruppen i samarbete med det kinesiska Cochrane-centret och det kinesiska centret för evidensbaserad medicin.

Resultat

Sökningen resulterade i sammanlagt fem artiklar publicerade mellan 2006 och 2010.39-43 Två av de fem artiklarna exkluderades eftersom en av dem42 rapporterade utvecklade metoddiskussioner som tillämpades på samma material som en av de andra inkluderade artiklarna, och den andra artikeln som exkluderades40 var skriven som ett förklaringsprotokoll för japansk akupunkturteknik. Följaktligen inkluderades tre artiklar i denna översikt.39,41,43

Forskningsdesign, utfallsvariabler och patientuppgifter

Två av studierna41,43 utfördes med hjälp av en prospektiv, randomiserad, enkelblind placebo/sham-design, och en av dem hade även en crossover-design.43 Den tredje studien39 var en retrospektiv observationell fallseriestudie baserad på historien om två tonårsflickor med endometrios och svår bäckensmärta som behandlades med akupunktur.

Totalt 121 kvinnor, 13-40 år gamla, med diagnostiserad endometrios stadium I-IV enligt American Society for Reproductive Medicine, ingick i studierna för akupunkturbehandling av deras endometriosrelaterade smärta (tabell 1).

Tabell 1 Uppgifter om inkluderade försökspersoner, diagnos, studiedesign, utfallsvariabler, bedömningstidpunkt och instrument Anteckningar: Instrumentet Endometriosis Symptom Severity scale krävs – dysmenorré, dyspareunia och icke-menstruell smärta bedöms med VRS (frånvarande, mild, måttlig och svår); Endometriosis Health Profile-30, 30 bedömda punkter uppdelade på fem underskalor (smärta, kontroll/maktlöshet, känslomässigt välbefinnande, socialt stöd och självbild), var och en bedömdes med VAS (bästa möjliga hälsostatus till sämsta möjliga hälsostatus, 0-100); Paediatric Quality of Life Inventory, ett flerdimensionellt instrument med 23 punkter som bedömdes med VRS (aldrig ett problem; nästan aldrig ett problem; ibland ett problem; ofta ett problem; ofta ett problem; nästan alltid ett problem) indelad i fyra områden (fysisk funktion, känslomässig funktion, social funktion och skolans funktion); The Perceived Stress Scale, ett instrument med 10 punkter som var och en poängsätts från ”inte alls” till ”mycket” (0-4); en deltagargenererad lista över tre aktiviteter som försvåras på grund av bäckensmärta, som poängsätts med NRS, inte svårt – svårast svårt (0-10). PDI är i vilken grad smärta hindrar sju aspekter av livet som störs av kronisk smärta, värderade med NRS (inget handikapp – värsta handikapp, 0-10): familje- och hemansvar, rekreation, sociala aktiviteter, yrke, sexuellt beteende, egenvård och livsuppehållande aktiviteter. SF36 är i vilken utsträckning 36 bedömda punkter, baserade på olika antal VRS, grupperade i vitalitet, fysisk funktion, kroppslig smärta, allmänna hälsouppfattningar, fysisk rollfunktion, emotionell rollfunktion, social rollfunktion och psykisk hälsa påverkas av smärtan. Abkortningar: ASRM, American Society for Reproductive Medicine; HRQOL, hälsorelaterad livskvalitet; IL, interleukin; NRS, Numeric Rating Scale; PDI, Pain Disability Index; TNF-α, tumörnekrosfaktor alfa; VAS, Visual Analog Scale; VRS, Verbal Rating Scale.

I alla tre studierna var den patientskattade smärtintensiteten den primära resultatvariabeln, även om den utvärderades med hjälp av olika endimensionella skattningsskalor (visuell analog skala, numerisk skattningsskala och verbal skattningsskala). I två av studierna bedömdes patienternas smärtintensitet på skalans övre halva39,43 innan behandlingen påbörjades, medan patienternas smärtintensitetsbedömningar, i studien av Wayne et al,41 spreds från skalans nedre del till dess övre. Kvinnorna bedömde också sin hälsorelaterade livskvalitet (HRQOL) i två av studierna41,43 med olika multidimensionella instrument (SF-36, Endometriosis Health Profile-30 och The Paediatric Quality of Life Inventory). Ytterligare utfallsvariabler i studien av Rubi-Klein et al43 var bedömd smärtnedsättning, patienternas behandlingsförväntningar, ta hem babyfrekvens, antal frånvarodagar och analgetikaintag. Wayne et al41 bad dessutom sina patienter att bedöma sin upplevda symtomtyngd med hjälp av sin upplevda stress. Även förekomsten av inflammatoriska markörer i serum mättes i samma studie. I den retrospektiva fallseriestudien av Highfield et al.39 svarade de två tonårsflickorna också på frågor om det symtom som gav upphov till störst oro, t.ex. trötthet, förstoppning, medicinering och närvaro i skolan. Beskrivning av bedömningsinstrument och tidpunkt för bedömning beskrivs i tabell 1.

Metodologiska aspekter på akupunktur enligt STRICTA

Metodologiska aspekter på de behandlingsförfaranden som beskrivs av punkter i checklistan enligt STRICTA presenteras i tabell 2. Två av studierna använde akupunkturtekniker baserade på traditionell kinesisk medicin och japansk akupunkturteknik, alla individuellt skräddarsydda utifrån patientens symtom.

Tabell 2 Metodologiska aspekter på akupunkturbehandling enligt punkter i STRICTA, 2010 Abkortningar: BL, urinblåsa; CV, conception vessel; EX, extra; GB, gallblåsa; KI, njure; LR, lever; LU, lunga; NSAID, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel; PC, perikard; SP, mjälte; ST, mage; STRICTA, STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture; TCM, traditionell kinesisk medicin; SI, tunntarmen.

Valet av akupunkturpunkter varierade mellan studierna, men de var sammanfattningsvis anatomiskt belägna i nedre delen av ryggen/bäckenregionen, i nedre delen av buken och även i händer och fötter. Punkterna var intrasegmentalt relaterade till visceral organinnervation. I en av studierna41 beskrevs även ytterligare användning av aurikulära akupunkturpunkter.

Stimuleringsdjupet i de tre studierna varierade från att vara intrakutant och subkutant till att vara intramuskulärt. Stimuleringen var huvudsakligen manuell men med olika intensitet som kännetecknades av en nålkänsla, deQi, i studierna av Highfield et al39 och Rubi-Klein et al,43 medan man i studien av Wayne et al eftersträvade en känsla som beskrevs som svagare eller mildare än deQi-känslan och som kännetecknades som ett ”eko” i terapeutens hand.41 Moxa som applicerades på nålarna beskrevs i alla tre studierna som en möjlighet när det ansågs lämpligt.

Nålinsatserna per försöksperson och behandlingssession var 7-12 och nålens uppehållstid beskrevs som 15-20 minuter. Antalet behandlingar varierade från 9 till 16 i de tre studierna och behandlingsfrekvensen presenterades som två gånger i veckan i arbeten av Wayne et al41 och Rubi-Klein et al,43 medan Highfield et al39 beskrev det som i genomsnitt lite mer än en gång i veckan. Fortsättning med den regelbundna analgetiska interventionen rapporterades i två av studierna.39,43

Två av de tre studierna syftade till att utvärdera akupunkturens effektivitet jämfört med en kontrollgrupp. Som kontrollmetod använde Rubi-Klein et al43 ospecifika akupunkturpunkter (dvs. väldefinierade akupunkturpunkter enligt den traditionella kinesiska medicinens principer är orelaterade till endometrios) som i detta fall var belägna på huvudet, axeln, bröstet och låret. De ospecifika akupunkturpunkterna stimulerades mindre, vilket beskrivs som en konstant subkutan neutral nålningsteknik, jämfört med den ”riktiga” akupunkturtekniken där man eftersträvade en nålningskänsla ofta i intramuskulär vävnad. Denna studie hade också en crossover-design, vilket innebär att grupperna bytte typ av behandling. Wayne et al41 använde de icke-penetrerande Streitberger-nålarna som kontrollbehandling där dessa nålar fästes på huden över icke-akupunkturpunkter nära (1 cm bort) definierade akupunkturpunkter i underarm, skänkel och fot. Behandlingarna utfördes på ett sjukhus,39,43 på akupunktörens kontor eller i patientens hem.41

Rapporterade behandlingsresultat

De två första studierna41,43 rapporterade ett bortfall bland sina patienter, 18 respektive fyra patienter, vilket resulterade i totalt 99 kvinnor som ingick i analysen av behandlingseffekter, vilket framgår av tabell 3.

Tabell 3 Beskrivna resultat på bedömd smärta, hälsorelaterad livskvalitet och ytterligare endometriosrelaterade variabler i de utvärderade studierna Abkortningar: HRQOL, hälsorelaterad livskvalitet; SF36, short form (36); IL, interleukin; TNF-α, tumörnekrosfaktor α.

Inom gruppeffekter

I alla tre studierna39,41,43 bedömde patienterna att deras smärtintensitet var lägre efter akupunkturbehandlingen, oberoende av akupunkturteknik, jämfört med före behandlingstidens början. En annan aspekt av smärtbedömningen, bedömd smärtnedsättning, som användes av Rubi-Klein et al43 bedömdes lägre efter behandlingen.

Den behandlade patienten bedömde också sin HRQOL högre i två av studierna. Minskat analgetikaintag och upplevd stress inom de akupunkturbehandlade grupperna rapporterades i studierna av Rubi-Klein et al43 respektive Wayne et al,41. I observationsstudien av Highfield et al,39 rapporterades att den sociala aktiviteten och närvaron i skolaktivitet ökade efter behandlingsperioden.

Mellangruppseffekter

Systematiska skillnader mellan behandlingsgruppen och kontrollgruppen i utvärderingen av bedömd smärtintensitet och HRQOL-undergrupperna ”social effektivitet” och ”psykologiskt välbefinnande” påvisades i studien av Rubi-Klein et al.43 En långvarig effekt av akupunktur på upplevd smärta i samma studie gjorde det svårt att tolka effekten av kontrollbehandlingen efter att ha fått ”riktig” akupunktur.

I studien av Wayne et al41 rapporterades också vissa effekter, men det fanns inte tillräckligt med bevis för att fastställa systematiska skillnader mellan grupperna i någon av de använda utfallsvariablerna.

Diskussion

Denna översikt bygger på resultaten av utvärderingen av tre studier39,41,43 behandlingseffekter av akupunktur, utförd med olika tekniker, på bedömd endometriosrelaterad bäckensmärta och tillhörande variabler. Studierna bestod också av olika studiedesign och olika antal inkluderade patienter; två av studierna hade ett litet antal patienter och olika antal utvärderingsinstrument.

I alla tre studierna39,41,43 visades inomgruppseffekter av bedömd smärtintensitet vara på lägre nivåer efter behandling än före behandlingsstart. I två av dem rapporterades också effekter på bedömd HRQOL på en högre nivå efter behandling än före.

I de två studier41,43 som syftade till att testa behandlingseffekten genom att jämföra resultaten från en grupp som behandlades med akupunktur med en grupp som behandlades med vad som betecknades som placebo, visade den ena på systematiska effekter mellan grupperna med fördel för användandet av akupunktur43 medan det inte fanns tillräckligt med evidens i den andra, med ett mindre antal patienter41,43.

Från ett fysiologiskt och västerländskt medicinskt perspektiv kan akupunktur betraktas som en typ av sensorisk stimulering som inducerar förändringar i det centrala nervsystemets funktion, vilket delvis kan förklara minskningen av upplevd smärta som svar på akupunkturbehandling. Förutom nålstimuleringen innefattar akupunktur också en oundviklig taktil stimulering av patienten under behandlingen som också förekommer när nålar förs in subkutant på platser som inte är relaterade till endometriossmärta och även när Streitberger-nålen sätts fast. Därför är det fortfarande inte möjligt att presentera en giltig inert placebokontroll för adekvata jämförelser mellan grupper, eftersom alla typer av hittillsvarande placebomodeller innehåller någon form av afferent nervaktivitet.33 Följaktligen kan kanske de tillämpade placebokontroller som används i de aktuella studierna fysiologiskt sett betraktas som typer av akupunkturstimulering.

Trots skillnaderna mellan studierna fanns det också likheter i att akupunkturpunkterna var belägna i nedre delen av ryggen/bäcken- och bukpartiet, i skenbenet, fötterna och händerna, och att punkterna stimulerades i 15-25 minuter per behandling. Behandlingssessionerna upprepades 9-16 gånger med en frekvens på 1-2 gånger/vecka. En annan intressant och värdefull aspekt är att det inte rapporterades några biverkningar i någon av studierna.

Detta skulle kunna tyda på att olika tekniker för akupunkturstimulering, ytliga eller mer intensiva, med nålar som förs in ytligt eller djupare, kan lindra smärta och öka livskvaliteten hos kvinnor med endometriosrelaterad bäckensmärta. Aktuell litteratur ger dock inget stöd för att avgöra vilken typ av akupunkturstimulering som är mest effektiv. Å andra sidan kanske alla nämnda typer kan vara tillgängliga i kliniska beslut som kompletterande smärtlindrande behandling beroende på vad som är det bästa valet för den enskilda patienten. Enligt principerna för evidensbaserad medicin finns det ett behov av att inkludera praktiska aspekter för att hitta en fast grund för kliniska beslut vid sidan av ”hårda bevis” som rör vad som hittats i grupper av patienter.44

Sammanfattade data från många studier inkluderas ofta i metaanalyser i syfte att beskriva de olika studiens effektstorlekar och är ett standardförfarande för att utvärdera bevis på gruppnivå. En brist är dock att de individuella svaren vanligen inte analyseras även vid uppenbar spridning i resultaten vilket leder till bristande vägledning för behandling av individen. Konceptualiseringen av smärta som en subjektiv upplevelse leder till behovet av att hitta andra metoder för att fastställa kliniska effekter än de som förlitar sig på gruppbaserade jämförelser som tillämpar enhetliga standarder på alla patienter.36 Dessutom är inte alla resultat från terapiernas effektstorlek som erhålls från metaanalyser tolkningsbara när studiens utvärderingsinstrument är baserade på patienternas subjektiva smärtupplevelse, t.ex. har Vickers et al27 presenterat en omräknad metaanalys där man tagit hänsyn till de individuella aspekterna, och de drog slutsatsen att akupunktur kan anses ha potentiella effekter vid olika långvariga smärttillstånd. Eftersom svår endometriosrelaterad smärta kan vara relaterad till olika möjliga orsaker, till exempel inflammatorisk eller neuropatisk, måste detta också beaktas vid utvärderingen av behandlingseffekter.45

Begränsningar

Denna översikt omfattar artiklar som är skrivna på engelska, vilket var en grund för utvärderingen av artiklarna, men kan kanske ses som en begränsning av antalet inkluderade artiklar. De kommenterade studierna i denna rapport har ett begränsat antal patienter vilket gör mönster av förändringar ännu mer varierande än om de hade inkluderat ett större antal patienter. För att stärka beslutsfattandet för klinisk behandling skulle det därför vara önskvärt att ett större antal patienter inkluderades i framtida studier. Dessutom vore det önskvärt att i framtida studier göra jämförelser mellan olika behandlingsstrategier som troligen är mer träffsäkra och att göra individuella analyser.

Slutsats

Endometrios presenteras ofta med svår smärta av olika geneser, där de olika vanliga/standardiserade behandlingsformerna kan vara otillräckliga eller medföra biverkningar. Utifrån analysen i den presenterade översikten finns det skäl att tro att akupunktur kan lindra smärta hos vissa patienter. Effekterna av akupunktur som smärtlindrande behandling har i olika studier presenterats som ett totalt sett säkert behandlingsalternativ med mycket få och små (ofarliga) biverkningar och dessutom utan miljöpåverkan. Den kan därför också betraktas som en ”hållbar” behandling. I framtiden skulle studier utformade för att utvärdera effektiviteten mellan olika typer av behandlingsstrategier, snarare än effektivitetsdesign vara att föredra för att analysera behandlingseffekter hos enskilda patienter.

Oppenläggning

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

	Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Samband mellan endometriosstadium, lesionstyp, patientens egenskaper och svårighetsgraden av bäckenvärkssymtom: en multivariat analys av över 1 000 patienter. Hum Reprod. 2007;22(1):266-271.
	Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, Fedele L. Endometrios: patogenes och behandling. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(5):261-275.
	Brawn J, Morotti M, Zondervan KT, Becker CM, Vincent K. Centrala förändringar i samband med kronisk bäckensmärta och endometrios. Hum Reprod Update. 2014;20(5):737-747.
	Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometrios: epidemiologi och aetilogiska faktorer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(2):177-200.
	Fauconnier A, Chapron C. Endometrios och bäckensmärta: epidemiologiska bevis för sambandet och konsekvenser. Hum Reprod Update. 2005;11(6):595-606.
	Farquhar C. Endometrios. BMJ. 2007;334(7587):249-253.
	Huntington A, Gilmour JA. Ett liv präglat av smärta: kvinnor och endometrios. J Clin Nurs. 2005;14(9):1124-1132.
	Guidice, LC. Endometrios. N Engl J Med. 2010;362(25):2389-2398.
	Wang G, Tokushige N, Markham R, Fraser IS. Rik innervation av djupt infiltrerande endometrios. Hum Reprod. 2009;24(4):827-834.
	Arnold J, Barcena de Arellaon ML, Rüster C, et al. Obalans mellan sympatisk och sensorisk innervation i peritoneal endometrios. Brain Behav Immun. 2012;26(1):132-141.
	McKinnon BD, Bertschi D, Bersinger NA, Mueller MD. Inflammation och interaktion mellan nervfibrer vid endometriotisk smärta. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(1):1-10.
	Anaf V, Simon P, El Nakadi I, et al. Hyperalgesi, nervinfiltration och uttryck av nervtillväxtfaktor i djupa adenomyotiska noduler, peritoneal och ovarial endometrios. Hum Reprod. 2002;17(7):1895-1900.
	Anaf V, Chapron C, El Nakadi I, De Moor V, Simonart T, Noel JC. Smärta, mastceller och nerver vid peritoneal, ovarial och djup infiltrerande endometrios. Fertil Steril. 2006;86(5):1336-1343.
	Bajaj P, Bajaj P, Madsen H, Arendt-Nielsen L. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. J Pain. 2003;4(7):372-380.
	Stratton P, Khachikyan I, Sinaii N, Ortiz R, Shah J. Association of chronic pelvic pain and endometriosis with signs of sensitization and myofascial pain. Obstet Gynecol. 2015;125(3):719-728.
	Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometrios och infertilitet. Fertil Steril. 2006;86(5 Suppl 1): S156-S160.
	Eisermann J, Gast MJ, Pineda J, Odem RR, Collins JL. Tumörnekrosfaktor i peritonealvätska hos kvinnor som genomgår laparoskopisk kirurgi. Fertil Steril. 1988;50(4):573-579.
	Abbott JA, Hawe J, Clayton RD, Garry R. The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a prospective study with 2-5 year follow-up. Hum Reprod. 2003;18(9):1922-1927.
	Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Bettoni G, Gotsch F. Långtidsuppföljning efter konservativ kirurgi för rektovaginal endometrios. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(4):1020-1024.
	Wieser F, Cohen M, Gaeddert A, et al. Evolution of medical treatment for endometriosis: back to the roots? Hum Reprod Update. 2007;13(5):487-499.
	Andersson S, Lundeberg T. Akupunktur – från empiri till vetenskap: funktionell bakgrund till akupunkturens effekter vid smärta och sjukdom. Med Hypoteser. 1995;45(3):271-281.
	Hui KK, Liu J, Marina O, et al. The integrated response of the human cerebro-cerebellar and limbic systems to acupuncture stimulation at ST 36 as evidenced by fMRI. Neuroimage. 2005;27(3):479-496.
	Chen S, Wang S, Rong P, et al. Akupunktur för visceral smärta: neurala substrat och potentiella mekanismer. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:609594.
	Chon TY, Lee MC. Akupunktur. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1141-1146.
	MacPherson H, Thomas K, Walters S, Fitter M. The York acupuncture safety study: prospective survey of 34000 treatments by traditional acupuncturists. BMJ. 2001;323(7311):486-487.
	White A. A cumulative review of the range and incidence of significant adverse events associated with acupuncture. Acupunct Med. 2004; 22(3):122-133.
	Vickers AJ, Cronin AM, Maschino AC, et al. Acupuncture Trialists’ Collaboration. Akupunktur för kronisk smärta. Arch Intern Med. 2012; 172(19):1444-1453.
	Vickers AJ, Linde K. Akupunktur för kronisk smärta. JAMA. 2014; 311(9):955-956.
	MacPherson H, Vertosick E, Lewith G, et al. Influence of control group on effect size in trials of acupuncture for chronic pain: a secondary analysis of an individual patient data meta-analysis. PLoS One. 2014;9(4):e93739.
	Madsen MV, Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Akupunkturbehandling för smärta: systematisk genomgång av randomiserade kliniska prövningar med akupunktur, placeboakupunktur och ingen akupunkturgrupp. BMJ. 2009;338:a3115.
	Zhu X, Hamilton KD, McNicol ED. Akupunktur mot smärta vid endometrios. Cochrane Database Syst Rev. 2011;9:CD007864.
	Kong S, Zhang YH, Liu CF, et al. Komplementär- och alternativmedicin för endometrios: en genomgång av användning och mekanism. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:146383.
	Lund I, Lundeberg T. Are minimal, superficial or sham acupuncture procedures acceptable as inert placebo controls? Acupunct Med. 2006; 24(1):13-15.
	Lundeberg T, Lund I, Sing A, Näslund J. Is placebo acupuncture what it is intended to be? Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:932407.
	Lund I, Lundeberg T. Aspekter av smärta, dess bedömning och utvärdering ur ett akupunkturperspektiv. Acupunct Med. 2006;24(3):109-117.
	Birnie KA, McGrath PJ, Chambers CT. När spelar smärta någon roll? Att erkänna den kliniska betydelsens subjektivitet. Pain. 2012; 153(12):2311-2314.
	Moore RA, Derry S, Wiffen PJ. Utmaningar vid utformning och tolkning av försök med kronisk smärta. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45.
	MacPherson H, Altman DG, Hammerschlag R, et al. STRICTA Revision Group. Revised STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture (STRICTA): extending the CONSORT statement. PLoS Med. 2010;7:e1000261.
	Highfield ES, Laufer MR, Schnyer RN, Kerr CE, Thomas P, Wayne PM. Ungdom: endometriosrelaterad bäckensmärta behandlad med akupunktur; två fallrapporter. J Altern Complement Med. 2006;12(3):317-322.
	Schnyer RN, Iuliano D, Kay J, Shields M, Wayne P. Development of protocols for randomized sham-controlled trials of complex treatment interventions: Japansk akupunktur för endometriosrelaterad bäckensmärta. J Altern Complement Med. 2008;14(5):515-522.
	Wayne PM, Kerr CE, Schneyer RN, et al. Japanese-style acupuncture for endometriosis-related pelvic apin in adolescents and young women: results of a randomized sham-controlled trial. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2008;21(5):247-257.
	Ahn AC, Schnyer R, Conboy L, Laufer MR, Wayne PM. Elektrodermala mätningar av Jing-Well-punkter och deras kliniska relevans vid endometriosrelaterad kronisk bäckensmärta. J Altern Complement Med. 2009;15(12):1293-1305.
	Rubi-Klein K, Kucera-Sliutz E, Nissel H, et al. Är akupunktur utöver konventionell medicin effektiv som smärtbehandling vid endometrios? En randomiserad kontrollerad cross-over-studie. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):90-93.
	Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidensbaserad medicin: vad det är och vad det inte är. BMJ. 1996; 312(7023):71-72.
	Lundeberg T, Lund I. Finns det en roll för akupunktur vid smärta vid endometrios eller ”endometrialgi”? Acupunct Med. 2008;26(2):94-110.