Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review
Introduktion
Osteoporos är ett vanligt, försvagande tillstånd som kännetecknas av minskad benmassa och arkitektur som leder till benbräcklighet. Det uppskattas att över 10,2 miljoner amerikaner har osteoporos och ytterligare 43,4 miljoner lever med osteopeni.1-3 Ungefär 16 % av männen och 30 % av kvinnorna över 50 år har osteoporos.3 Osteoporos innebär en betydande risk för patienterna att drabbas av frakturer som oftast drabbar höften, handleden och den thorakolumbala ryggraden med över 2 miljoner osteoporosrelaterade frakturer per år.1,2,4 Vidare finns det en 20-procentig förekomst av kotkompressionsfrakturer hos osteoporotiska patienter.5 Osteoporos och osteoporotiska fragilitetsfrakturer är förknippade med betydande komplikationer som minskad livskvalitet, minskat oberoende, risk för ytterligare frakturer och ökad dödlighet.1-4,6,7
Antiresorptiva läkemedel som bisfosfonater (och mer sällan denosumab) är de typiska förstahandsmedlen för medicinsk behandling av osteoporos.1,4 Nyare anabola medel har dock visat sig förbättra benmassan och benarkitekturen samt minska frakturrisken i högre grad än traditionella antiresorptiva behandlingar. Teriparatid (humant rekombinant parathormon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), som var det första i klassen som godkändes i USA, är det mest använda anabola osteoporosläkemedlet och har visat sig ge betydande fördelar jämfört med traditionella antiresorptiva terapier.8-19 Abaloparatid (syntetisk parathyroidrelaterad peptid (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), det andra läkemedlet i denna familj, har dock nyligen blivit tillgängligt för användning.
Syftet med denna genomgång är tvåfaldigt. För det första kommer vi att granska mekanismen, effekterna och fördelarna med abaloparatid jämfört med alternativa behandlingar. För det andra kommer vi att granska den aktuella litteraturen om effekten av abaloparatid på osteoporosrelaterade komplikationer i ryggraden.
Basic Science
Abaloparatid är en syntetisk 34-aminosyrapeptidanalog av PTHrP. PTHrP är ett protein med liknande funktion som PTH som uttrycks i nästan alla mänskliga vävnader och har många reglerande funktioner. Även om PTHrP normalt inte kan påvisas under fysiologiska förhållanden (utom under graviditet och amning) kan det påvisas vid malignitet där det är associerat med humoral hyperkalcemi av malignitet.20,21
PTH och PTHrP påverkar benomsättningen via receptoraktivatorn av kärnfaktorns kappa-β-ligand (RANKL) väg i osteoblaster. I denna väg stimulerar PTH och PTHrP PTH-receptorer i osteoblaster och inducerar aktivering av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), osteoblastisk benbildning och senare osteoklastaktivering. Det finns dock skillnader i aktiveringen mellan PTHrP och PTH. PTH-receptorn har minst två konformationer som aktiverar RANKL-systemet: R0 och RG. R0 är en G-proteinoberoende receptor som är det primära målet för teriparatid (Forteo). R0-receptorn binder PTH med hög affinitet och resulterar i långvarig bindning och aktivering som leder till en initial explosion av benbildning följt av benresorption på grund av nedströmsaktivering av osteoklaster. Tvärtom binder RG, en G-proteinberoende receptor som abaloparatid riktar in sig på, reversibelt till PTHrP med hög affinitet, vilket resulterar i en övergående aktivering som maximerar den initiala benbildningen samtidigt som den sena benresorptionen och osteoklastdifferentieringen begränsas.22,23
 |
Figur 1 Modell för aktivering av parathormon (PTH)/teriparatid och PTH-relaterad peptid (PTHrP/abaloparatid aktivering av receptorn för parathormon typ 1 (PTH1R)). |
Abaloparatids effektivitet har visats i flera studier på gnagare och primater. Varella et al visade att långvarig daglig administrering av abaloparatid resulterade i dosberoende ökningar av benmassa, benarkitektur och upp till 2,7 gånger större toppbelastning till brott jämfört med kontroller i ländryggen hos ovariektomerade osteopena råttor.24 På liknande sätt bekräftade Berhardsson et al dessa fynd och visade dessutom ökningar av markörer för benbildning utan associerade ökningar av faktorer för benresorption i samband med hyperkalcemi.25 I orkiektomiinducerade osteoporotiska hanmöss visade Chandler et al att osteoporosen vändes med 8 veckors abaloparatidbehandling.26 Doyle et al översatte gnagarmodellen till primater och visade att 16 månaders abaloparatidbehandling resulterade i ökad benmassa i hela kroppen och större styrka i ländryggskotade kotor hos ovariektomerade apor.27 Dessutom jämförde Sahbani et al effekterna av abaloparatid och teriparatid i vildtypshonmöss. Hans resultat visade en ökning av markören för benbildning, P1NP, och en minskning av markören för benresorption, TRAcP-5b, jämfört med teriparatid. Dessutom, även om studien visade att abaloparatid visade en ökning av kortikaltjockleken jämfört med teriparatid, är det inte känt om ökningen av kortikaltjockleken berodde på skillnaden i endokortikal resorption eller i periostal benbildning.28
Kliniska resultat
Den gynnsamma effekten av abaloparatid i studier på människor har stämt överens med den som visats i djurmodeller. Dessutom, medan teriparatid har visat sig förbättra benmineraltäthet och arkitektur avsevärt jämfört med placebo och bisfosfonatbehandling, har abaloparatidbehandling visat överlägsna kliniska resultat. I en multicenter, multinationell, dubbelblind placebokontrollerad klinisk studie observerade Leder et al. lumbala BMD-ökningar på upp till 6,7 % under 24 veckor med abaloparatid jämfört med endast 5,5 % och 1,6 % i teriparatid- respektive placebogrupperna (p = <0,001)29. Ökningen av BMD i ländryggen tredubblade ökningarna av BMD i höften. På samma sätt visade Bilezikian et al, i en randomiserad kontrollerad fas 2-studie med postmenopausala kvinnor i åldern 55-85 år, konsekvent större dosberoende förbättringar av lumbalt trabekulärt benvärde efter 12 veckor med abaloparatid jämfört med teriparatid och placebo6. Förbättring av lumbalt TBS indikerar förbättring av benets mikroarkitektur och motsvarar minskad risk för frakturer och förbättring av pedikelskruvstyrkan.30,31
Abaloparatidbehandling ökar den biomekaniska styrkan och benbildningen, vilket resulterar i en avsevärd minskning av fragilitetsfrakturer. I den randomiserade kontrollstudien (RCT) ACTIVE jämfördes de kliniska effekterna av abaloparatid med teriparatid och placebo. Studien var en 18 månader lång dubbelblindad RCT på 2463 patienter med osteoporos. Försökspersonerna randomiserades till att få dagliga injektioner av 80 mikrogram abaloparatid, 20 mikrogram teriparatid eller placebo (både abaloparatid- och teriparatiddoserna är de rekommenderade standarddoserna för dessa läkemedel). Studiens primära endpoint var nya vertebrala kompressionsfrakturer som inträffade i 0,58 %, 0,84 % och 4,22 % i abaloparatid-, teriparatid- respektive kontrollgrupperna (p = <0,001). Båda de aktiva behandlingarna hade en signifikant lägre risk än placebo. Försökspersoner i abaloparatidgruppen visade en signifikant större förbättring av BMD i ländryggen, lårbenshalsen och den totala höften jämfört med teriparatid och placebo vid alla tidpunkter från och med 6 månader en signifikant lägre förekomst av hyperkalcemi i abaloparatidgruppen (3,4 %) jämfört med teriparatidgruppen (6,4 %) (p = 0,01). Sammantaget drog Miller och medarbetare slutsatsen att abaloparatidbehandling minskade risken för nya kotfrakturer och icke-kotfrakturer under 18 månader jämfört med placebo. Studien var dock inte tillräckligt kraftfull för att göra ett slutgiltigt påstående om jämförelsen mellan abaloparatid och teriparatid.32,33
Andra post hoc-studier har visat att teriparatidbehandling också är fördelaktig i speciella populationer. McClung et al visade en 12-procentig ökning av BMD vid 12 månader med abaloparatidbehandling, vilket liknade de resultat som hittats hos yngre patienter34 . Cosman et al visade vidare att de med hög risk för osteoporotisk fraktur inklusive de med T-score < -3.0, historia av icke-vertebral osteoporotisk fraktur och ålder >75 år hade en signifikant större minskning av risken för större osteoporotiska frakturer med abaloparatid jämfört med teriparatid (78 % minskning med abaloparatid jämfört med 23 % med teriparatid) (p = 0,007).35 Hon drog slutsatsen att abaloparatid resulterar i en förbättring av BMD i alla åldersgrupper och riskfaktorer. Dessutom tillade Reginster et al att abaloparatid potentiellt är en effektivare behandling än teriparatid baserat på antalet som behövs för att behandla jämförelser som visar att NNT för ABL i ACTIVE var 28 för vertebral, 55 för icke-vertebral, 37 för klinisk och 34 för större osteoporotisk fraktur. NNT för dessa typer av frakturer för teriparatid i ACTIVE var 30, 92, 59 respektive 75. 36
Samtidigt som studier har visat att anabola behandlingar ger avsevärda fördelar när det gäller BMD och frakturrisk, kan dessa behandlingar resultera i förlust av benmassa snart efter att de har avbrutits, särskilt om ett antiresorptivt medel inte administreras därefter. Leder et al visade BMD-minskningar på -4,2 ± 4,3 % i lårbenshalsen, -4,5 ± 3,6 % i höften och -10 ± 5,4 % i ryggraden hos patienter 1-2 år efter avslutad 24-månaders behandling med abaloparatid. Leder och medarbetare fann också att försökspersoner som behandlades med denosumab i 1-2 år efter avslutad abaloparatidbehandling inte uppvisade samma förlust av BMD med endast -0,6 ± 2,7 % i lårbenshalsen, -0,8 ± 3,1 % i den totala höften och -1,2 ± 4,7 % i ryggraden.37
Bone m.fl. studerade detta fenomen ytterligare i ACTIVExtented-studien. I den här studien återinfördes patienter i abaloparatid- och placeboarmarna i ACTIVE-studien efter avslutad studie för att få 24 månaders alendronatbehandling. Författarna fann att det fortsatta skyddet mot nya frakturer var betydande i abaloparatid/alendronat-gruppen (ABL/ALN), vilket observerades genom en 84 % relativ riskminskning för att drabbas av en ny radiografisk kotfraktur (0,9 % incidens i ABL/ALN-gruppen jämfört med 5,6 % i placebo/ALN-gruppen). Dessutom var Kaplan-Meier-incidensen för andra rapporterade frakturtyper signifikant lägre för abaloparatid/alendronat jämfört med placebo/alendronat och de vinster i BMD som uppnåddes under ACTIVE ökade ytterligare i abaloparatid/alendronat-gruppen.38 En sammanfattning av studiens egenskaper finns i tabell 1 och en sammanfattning av studiens resultat finns i tabell 2.
 |
Tabell 1 Sammanfattning av studiens egenskaper |
 |
 |
 |
Tabell 2 Sammanfattning av studiens resultat |
Initiering av abaloparatid (Tymlos)
Abaloparatid är för närvarande godkänt av FDA för behandling av postmenopausala kvinnor med osteoporos som löper hög risk för frakturer. ”Risk”-faktorer som kvalificerar patienter för användning av abaloparatid inkluderar en historia av tidigare osteoporotisk fraktur, flera riskfaktorer för fraktur eller patienter som har misslyckats med eller är intoleranta mot annan tillgänglig osteoporosbehandling. Den typiska doseringsregimen är 80 mikrogram/dag subkutan injektion under upp till 18 månader. Innan behandlingen inleds och kalcium- och D-vitaminpåfyllning rekommenderas. Abaloparatid genomgår njurmetabolism så doseringen kan behöva justeras för patienter med nedsatt njurfunktion.39
Det finns flera kontraindikationer för abaloparatidbehandling. Den mest oroande för patienterna kan vara relaterad till dess dosberoende ökning av incidensen av osteosarkom hos F344-råttor som är predisponerade för osteogena sarkom. Noterbart är att detta förhållande observerades vid doser som var 4-28 gånger högre än den dos på 80 mcg/dag som ges till människor. Även om det är okänt om abaloparatid orsakar osteosarkom hos människor vid kliniskt relevanta doser, rekommenderas det inte för patienter med ökad risk för osteosarkom. Detta inkluderar dem med Pagets sjukdom, oförklarliga förhöjningar av alkaliskt fosfatas, öppna epifyser, benmetastaser eller andra maligniteter i skelettet, ärftliga sjukdomar som predisponerar för osteosarkom eller tidigare extern strålning eller implantatbestrålning av skelettet.
Patienterna ska informeras om de möjliga biverkningarna av abaloparatid. Ortostatisk hypotension förekommer hos cirka 4 % av de patienter som behandlas med abaloparatid. Eftersom den vanligtvis inträffar inom 4 timmar efter injektionen rekommenderas patienterna att sitta eller ligga under och omedelbart efter administreringen för att minimera denna biverkning. Ytterligare biverkningar är yrsel (10 %) och takykardi (2 %). Medan reaktioner på läkemedelsstället inklusive rodnad (58 %), ödem (10 %) och smärta (9 %) är vanliga, är allvarliga reaktioner sällsynta och begränsar i allmänhet inte användningen. Abaloparatidbehandling kan också orsaka laboratorieavvikelser. Ökning av serumurinsyra är vanlig (25 %) men är inte förknippad med ökning av gikt eller artralgi. Hyperkalcemi, definierat som albuminkorrigerat serumkalcium ≥10,7 mg/mL, förekommer hos cirka 3 % av patienterna men orsakar sällan att behandlingen avbryts.33,39
Baserat på grossistkostnaden för en abaloparatidpenninjektion är månadskostnaden för abaloparatidbehandling cirka 1 721 US-dollar.40 Även om dessa kostnader är betydande och potentiellt betungande för vissa patienter är det ungefär hälften av månadskostnaden för teriparatidbehandling (cirka 3 295 US-dollar). Le och medarbetare utförde en kostnadseffektivitetsanalys där abaloparatid och teriparatid jämfördes. Med hjälp av en modell för diskret händelsesimulering (DES) och resultaten från ACTIVE-studien drog författarna slutsatsen att ABO/ALN-behandling gav patienterna en genomsnittlig total diskonterad 10-årig kostnad per patient på 26 837 dollar jämfört med 46 783 dollar för TPTD/ALN. Totalt sett gav ABL/ALN ett större värde, med högre kvalitetsjusterade levnadsår till lägre kostnader än för TPTD/ALN i allmänna (333 266 dollar/QALY jämfört med 951 016 dollar/QALY) och högrisk- (188 891 dollar/QALY jämfört med 537 998 dollar/QALY) undergrupper.40 Hiligsman genomförde en liknande studie med samstämmiga resultat som bekräftade att ABL/ALN-behandling var mer kostnadseffektiv än TPTD/ALN.41
Användning vid ryggradskirurgi
Osteoporos spelar en betydande roll för utfallet av ryggradskirurgi eftersom en lyckad ryggradsfusion kräver ett adekvat benmaterial för fixering av implantat och benfysiologi för att stödja fusionen. Ett flertal kadaverstudier och kliniska studier har visat på ökat implantatfel hos patienter med nedsatt BMD, vilket leder till komplikationer som pseudoartros, progressiv kyfos, frakturer och implantatsänkning och/eller utdragning.42,43 Studier har tvärtom visat att det råder allmän enighet om fördelarna med anabola osteoporosmediciner, särskilt teriparatid, när det gäller resultaten av ryggmärgsfusioner. Dessa fördelar omfattar kortare tid till fusion, högre insättningsmoment, utdragningsstyrka och lägre andel skruvutdragning och proximal junctional kyfos.5,8,10-19 Dessutom fann Kong et al att patienter som fick teriparatid i 12 månader efter perkutan kyfoplastik hade en lägre risk för nya kotkompressionsfrakturer och större förbättringar av smärta och livskvalitet än placebo vid alla tidpunkter upp till 24 månader efter operationen.44 Medan publicerade data endast har utvärderat teriparatidanvändning vid ryggradskirurgi, pågår liknande arbete och behövs för att visa de kliniska fördelarna med abaloparatid.
Slutsats
Abaloparatid är en andra generationens anabolisk behandling som används för behandling av osteoporos. Den skiljer sig från den första generationens anabola behandling, teriparatid, genom att en reversibelt binder till RG-konfigurationens PTH-receptor med hög affinitet vilket resulterar i en övergående aktivering av osteoblaster som maximerar den initiala benbildningen samtidigt som den begränsar den sena benresorptionen och osteoklastdifferentieringen. Studier på djur och människor har visat de positiva effekterna på BMD, benarkitektur och skydd mot frakturer. Ytterligare fördelar med abaloparatidbehandling är dess relativt milda biverkningsprofil och ekonomiska kostnad. Ytterligare studier behövs för att fastställa utställningseffekten av abaloparatid på resultaten av ryggkirurgi.