Actigrafibedömningar av cirkadiska sömn- och vakencykler i vegetativa och minimalt medvetna tillstånd

Patienter i VS och MCS anses ha bevarade cirkadiska sömn- och vakenrytmer på grundval av periodiska ögonöppningar och ögonstängningar. Med hjälp av ett indirekt mått på sömn-väckningsrytmicitet – handledsaktigrafi – har vi dock visat att en betydande andel av dessa patienter inte uppvisar statistiskt tillförlitliga cirkadiska sömn-väckningsrytmer. Den observerade variationen mellan patienterna stämmer överens med tidigare mindre studier av cirkadisk rytmicitet hos VS och MCS (se Bakgrund), och är det första beviset från en storskalig studie av sömn-väckningscykler med hjälp av den billiga och icke-invasiva metoden handledsaktigrafi.

Men även om det inte fanns någon signifikant skillnad i andelen patienter som uppvisade signifikanta sömn-väckningsrytmer mellan VS och MCS-patienter, var den goda passformen för de cirkadiska rytmerna i data från MCS-patienterna signifikant högre än hos VS-patienterna (se figur 1). Detta resultat tyder på att MCS-patienternas cirkadiska sömn-väckningscykler var betydligt mer statistiskt tillförlitliga än VS-patienternas. Viktigt är att detta förblev sant när man tog hänsyn till rytmens morfologi (dvs. dess mesor och amplitud), vilket tyder på att diagnosens effekt på den statistiska tillförlitligheten hos de cirkadiska rytmerna inte drivs av enkla skillnader i hur mycket en patient rör sig, utan snarare avspeglar skillnader i den cirkadiska rytmicitet med vilken denna rörelse sker.

En biologisk huvudklocka i de hypotalamiska suprachiasmatiska kärnorna (SCN) anses upprätthålla tidpunkten för de cirkadiska rytmerna. SCN modulerar i sin tur aktiviteten i det uppåtgående retikulära aktiverande systemet (ARAS) – en krets av subkortikala kärnor som ansvarar för att främja vakenhet (se för en översikt). En region i ARAS – den centrala thalamus – är känd för att vara avgörande för regleringen av upphetsning och har kopplats till de medvetandestörningar som uppvisas av VS och MCS-patienter . Graden av atrofi i denna region av thalamus har förknippats med graden av funktionsnedsättning hos dessa patienter . Mer allmänt har större thalamisk atrofi observerats hos VS-patienter i förhållande till MCS-patienter med hjälp av in vivo-diffusionstensoravbildning (DTI). De svagare cirkadiska sömn- och vakenrytmer som observerades hos VS-patienterna i den aktuella studien är därför helt förenliga med dessa olika mönster av skador på thalamus.

Etiologin visade sig också ha en liten effekt på hur mycket patienterna rörde sig under aktivitetsperioderna (amplitud) och på den cirkadiska rytmens statistiska tillförlitlighet (goodness-of-fit). På samma sätt observerade Bekinschtein et al. tillförlitliga cirkadiska temperaturrytmer endast hos TBI VS-patienter, men inte hos icke-TBI-patienter, medan De Weer et al. upptäckte aktivitetsförändringar mellan sömn och vaken endast hos TBI MCS-patienter. Den primära neuropatologin i samband med TBI är diffus axonskada med relativt bevarande av cortex, medan icke-TBI innebär mer utbredda skador på cortex och basala ganglier . Den större försämring av den cirkadiska rytmen hos icke-TBI-patienter jämfört med TBI-patienter som rapporterats här är därför förenlig med de allmänna mönster av neuropatologi som är förknippade med de två etiologierna. Musmodeller av hypoxisk hjärnskada har visat sig resultera i en försämrad sömn-väckningscykel.

Signifikanta samband observerades också mellan patienternas beteendeprofiler – som indexeras av deras CRS-R-underskalor – och aspekter av deras dygnsrytm. Ett signifikant positivt samband hittades mellan den motoriska underskalan och rytmens mesor och amplitud. Den motoriska underskalan i CRS-R poängsätts från slapp motorisk tonus på lägsta nivå till föremålsmanipulation och automatiska motoriska svar på högsta nivå (före uppkomsten av MCS). Eftersom handledsrörelser användes för att indirekt mäta de cirkadiska rytmerna är det inte förvånande att större rörelsemängder som patienterna uppvisar under hela registreringsperioden (mesor, amplitud) är relaterade till deras övergripande förmåga att producera motorisk output under beteendebedömningar. Detta resultat tyder på att man måste vara försiktig med att använda aktigrafi för att bedöma cirkadiska sömn- och vakenrytmer, eftersom de är beroende av motorisk produktion för att en rytm ska kunna upptäckas. Trots detta har våra analyser visat att signifikanta förändringar i den statistiska tillförlitligheten hos rytmerna mellan olika diagnoser inte är beroende av hur mycket rörelse som produceras, vilket tyder på att aktigrafi kan användas för att bedöma den statistiska tillförlitligheten hos cirkadiska sömn- och vakencykler, oavsett vilken grad av aktivitet som patienterna uppvisar.

En kombination av de visuella och motoriska underskalorna förutsade signifikant hur passande de cirkadiska rytmerna var. Poängen på den visuella underskalan beskriver beteenden från frånvarande visuell skräck vid den lägsta nivån, via fixering och förföljelse, till föremålsigenkänning vid den högsta nivån. Detta förhållande är av särskilt intresse eftersom huvudklockan för cirkadiska rytmer, SCN, i sin tur styrs av ljusinflöden från näthinnan under dagen och av melatonin från tallkottkörteln på natten. De mer målmedvetna ögonrörelserna hos dem som får höga poäng på den visuella underskalan kan göra det möjligt för olika nivåer av ljus att nå näthinnan – kanske genom en större förmåga att orientera sig mot ljuset eller att hålla ögonen öppna under längre perioder – och följaktligen resultera i en förstärkning av rytmen via SCN. Det prediktiva värdet av den visuella underskalan kan därför anses vara förenligt med vår förståelse av de biologiska generatorerna för sömn- och vakenrytmen. Denna slutsats är dock nödvändigtvis spekulativ, eftersom det är oklart om hög visuell funktion är förknippad med en högre grad av orientering mot ljus eller längre perioder av ögonöppning. Ytterligare undersökningar av detta förhållande kommer att bidra till vår förståelse av de exogena signaler som driver cirkadiska rytmer hos VS/MCS-patienter.

Ett signifikant samband hittades också mellan den visuella delskalan av CRS-R och akrofasen (tiden för maximal aktivitet) av rytmen, utöver bidraget från de andra delskalorna av CRS-R, eller från patientens diagnos. Sambandet med akrofasen återspeglar tendensen att patienter med högre visuell funktion är mest aktiva senare på eftermiddagen än patienter med lägre visuell funktion (Visual Score >= 1, genomsnittlig akrofas (SD) 18:20 (tre timmar); Visual Score = 0, genomsnittlig akrofas (SD) 17:20 (två timmar)). I överensstämmelse med denna observation har exponering för högre ljusnivåer förknippats med senare aktivitetstoppar hos institutionaliserade personer . Aktivitetstopparna hos friska personer inträffar dock tidigare på dagen än de som observerats hos patienterna här, vanligtvis mellan cirka 13:30 och cirka 16:00 . Det har observerats att de ljusnivåer som institutionaliserade patienter upplever är betydligt lägre än för icke-institutionaliserade individer , och eftersom patienterna i den aktuella studien bodde på en sjukhusavdelning under inspelningsperioden är det troligt att de utsattes för onormalt fluktuerande ljusnivåer jämfört med friska individer. Tyvärr kunde vi inte registrera ljusnivåerna tillsammans med aktigrafi, men framtida studier som undersöker deras bidrag till aktivitetstidpunkten hos VS och MCS-patienter kommer att vara ovärderliga.

Då vi härledde patienternas cirkadiska rytmer från handledsaktigrafi, är det troligt att inspelningarna innehåller vissa nivåer av exogen aktivitet, kanske från sjuksköterskor som flyttar patienten från säng till stol. Eftersom alla dessa patienter togs in på samma avdelning på universitetssjukhuset i Liège som en del av samma forskningsprotokoll, fick de alla likvärdig vård och deltog i samma bedömningar under hela dagen – till exempel beteendetester, PET och MRT. Därför skulle det potentiella exogena bruset i uppgifterna vara jämnt fördelat över alla patienter. Våra slutsatser om effekterna av diagnos, etiologi och beteendeprofil på sömn- och vakencyklerna skulle därför förbli giltiga trots denna potentiella förvirring. Användningen av samtidiga videoinspelningar skulle göra det möjligt att utesluta aktivitet som genereras exogent och skulle ytterligare validera våra resultat.

Vissa förskrivna läkemedel kan också ha en effekt på actigrafi-detekterade cirkadiska rytmer. Behandling av spasticitet (t.ex. med baclofen) är t.ex. vanligt hos VS/MCS-patienter och kan öka mängden rörelse som kommer att upptäckas med actigrafi, medan psykoaktiva läkemedel (t.ex. amantadin) också kan tjäna till att exogent modulera patientens nivå av upphetsning. Försiktigheten i detta avseende är dock inte begränsad till aktigrafi, eftersom psykoaktiva läkemedel också ändrar patientens EEG i vila och därmed modulerar den vakenhetsnivå som kan utläsas av polysomnografi. På grund av skillnader i familjers och läkares önskemål förskrivs en mängd olika mediciner till VS och MCS-patienter (se tabell 2 för detaljer). Därför är det inte möjligt att statistiskt kontrollera var och en av dessa läkemedel individuellt eller deras många interaktioner. Det finns dock ingen anledning att tro att förskrivna läkemedel skulle skilja sig systematiskt mellan VS och MCS-grupperna på grund av bristen på behandlingsrekommendationer för alla patienter med medvetandestörningar (). Framtida kontrollerade kliniska prövningar behövs för att ge insikter om effekterna av specifika läkemedel inte bara på cirkadisk rytmicitet utan även på VS/MCS-patienternas resultat i allmänhet.

En sista invändning är att den skenbara avsaknaden av tillförlitlig cirkadisk rytm hos en del av våra patienter kan vara ett resultat av bristande känslighet hos aktigrafi-metoden, snarare än den verkliga frånvaron av dessa rytmer. Handledsaktigrafi har validerats för sömnbedömning hos patienter med C5-77-tetraplegi, men dessa patienter kan ändå göra små men målmedvetna handledsrörelser. Patienter i VS är dock per definition oförmögna att göra målmedvetna rörelser, även om spontana rörelser är vanliga. På samma sätt är det, på grund av de heterogena hjärnskadorna hos dessa patienter, inte klart om förekomsten av aktigrafiupptäckt vakenhet nödvändigtvis är ett tecken på samtidig cerebral vakenhet. Framtida validering av förhållandet mellan polysomnografi- och actigrafi-mätningar av sömn och uppvaknande hos VS och MCS-patienter behövs för att fullt ut karaktärisera karaktären av deras cirkadiska rytmer.