Aducanumab: början på slutet för Alzheimers sjukdom?

I historier som skrivs om Alzheimers sjukdom kommer 2019 att framstå som ett viktigt år, ett år då forskare, kliniker, patienter och deras familjer gick från förkrossande förtvivlan till svindlande optimism.

Året inleddes med en rad besvikelser. En av de största kom den 21 mars när Boston-baserade Biogen meddelade att man hade dragit ut kontakten med två kliniska prövningar av aducanumab, en lovande behandling för personer med Alzheimers sjukdom. Läkemedlet hade misslyckats med en ”futilitetsanalys”, vilket innebar att det inte skulle kunna uppnå sina mål. Fler dåliga nyheter kom under de följande veckorna och månaderna. En hel klass av läkemedel som kallas BACE-hämmare (uttalas ”base” som i baseball) hade misslyckats.

När det årliga internationella mötet för Alzheimerforskare i Los Angeles i juli var en utbredd besvikelse förknippad med förlägenhet, vilket förstärktes av att mötet ägde rum på 50-årsdagen av det framgångsrika Apollo-uppdraget till månen. För ett halvt sekel sedan kunde vi skicka någon till månen, få honom att gå omkring och återvända hem, men trots all vår tid och alla våra ansträngningar och pengar sedan dess, trots alla framsteg inom genomik, proteomik och andra ”omik”, trots precisionsmedicin, har vi inte kunnat göra något åt den här sjukdomen.

annons

Fem månader senare, vid konferensen Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) torsdagen den 5 december, samlades jag och andra Alzheimerforskare återigen i Kalifornien. Den här gången var stämningen svindlande. Publiken i Indigo ballroom på San Diego Bayfront Hilton betedde sig mer som en samling vid en prisceremoni än som en tidig morgonsession vid ett vetenskapligt möte. Det var kramar, skratt och ryggdunkningar.

Varför denna förändring? Biogen hade på något sätt lagt om kontakten med aducanumab. Enligt dess omanalys av data från de kliniska prövningarna var aducanumab inte en flopp utan en framgång, och företaget hade beslutat att be FDA att godkänna aducanumab för behandling av Alzheimers sjukdom.

annons

Samantha Budd Haeberlein, som leder den sena kliniska utvecklingen av Alzheimers sjukdom på Biogen, ägnade 45 minuter åt att förklara de komplicerade händelserna som ledde fram till och följde på futilitetsanalysen. Ett viktigt budskap var att företaget hade samlat in fler data under de tre månaderna mellan starten av futilitetsanalysen och beslutet att avsluta studien, men att dessa data inte hade ingått i analysen. Efter att ha lagt till dem i analysen framträdde en annan bild: Den högsta dosen av aducanumab skulle kunna bromsa den kognitiva och funktionella nedgång som orsakas av Alzheimers sjukdom.

Den ofta använda frasen ”ett skott som hördes runt om i världen” kommer från början av den amerikanska revolutionen. Det påminner om när kriget först bröt ut i och runt Boston mellan brittiska trupper och amerikanska rebeller. Det sände ett budskap till Storbritanniens George III och alla andra monarker och de aristokratier som de upprätthöll: Era dagar är räknade.

Biogens omtolkning av sina data måste naturligtvis fortfarande underkastas FDA:s och peer review. Men om den håller, tror jag att aducanumab kommer att bli ett skott som hörs runt om i världen: början på slutet för Alzheimers sjukdom.

Det kommer inte att göra slut på Alzheimers sjukdom för att det botar sjukdomen. Det gör det inte. Aducanumab verkar bromsa, men stoppar inte och vänder definitivt inte patienternas kognitiva och funktionella nedgång. Med tanke på de tidigare tvisterna om effekterna av tidigare Alzheimermediciner kommer experterna att debattera aducanumabs fördelar livligt.

Men så länge fördelarna bedöms uppväga riskerna kommer aducanumab inte bara att behandla personer med Alzheimers sjukdom. Det kommer att behandla vår Alzheimerkultur.

När en sjukdom är vanlig, har okända orsaker och inga effektiva behandlingar, frodas stigmatiseringen. Stigmatiseringen av Alzheimers sjukdom är intensiv. De får människor att undvika att söka en diagnos. De driver vissa kliniker att dölja diagnosen. Patienter som får reda på sin diagnos upplever sig själva som stigmatiserade. De börjar tvivla på sin förmåga och sitt värde för andra. Vänner försvinner. Vårdgivare oroar sig för framtiden.

Stigma orsakar alla typer av språkspel. När Ronald Reagan meddelade att han fått diagnosen Alzheimers sjukdom sa han i själva verket inte att han hade den. I ett handskrivet brev till sina landsmän 1994 förklarade den store kommunikatören: ”Jag har nyligen fått veta att jag är en av de miljoner amerikaner som kommer att drabbas av Alzheimers sjukdom”. ”Kommer att bli” sticker ut. Det distanserade honom från sin diagnos.

Det som gör aducanumab så kraftfullt är att det riktar sig mot en av patologierna i Alzheimers sjukdom, och det gör det hos personer som ännu inte har diagnostiserats med demens. Det behövs lite historia för att förklara detta nya sätt att märka personer med Alzheimers sjukdom och varför det är så betydelsefullt.

Under stora delar av 1900-talet var Alzheimers sjukdom och demens sammanflätade. En person var tvungen att ha demens för att få diagnosen Alzheimers sjukdom. Detta var logiskt. Man måste vara sjuk för att ha en sjukdom.

De flesta av deltagarna i Biogens försök hade dock inte demens. De hade vad som kallas mild kognitiv nedsättning, allmänt känt som MCI. MCI karakteriserades 1999 av forskare vid Mayo Clinic och beskriver förändringar i individers kognitiva förmågor som, även om de är märkbara och ofta irriterande, inte är handikappande. De har varken demens eller normalt åldrande. De befinner sig liksom mittemellan.

Anledningen till att fältet brydde sig om MCI var att Mayo-teamet visade att det var en riskfaktor för att utveckla Alzheimers sjukdom, precis som rökning eller fetma. Mayoforskarna rapporterade att en person med MCI hade ungefär 15 procent per år chans att gå från MCI till demens.

En annan händelse är viktig. År 2002 förbluffade forskare vid University of Pittsburgh Alzheimer-området när de meddelade att de hade upptäckt en radiotracer som de kallade Pittsburgh-förening B och som kunde visualisera amyloid i hjärnan hos en levande person. Innan detta var det enda sättet att se denna karakteristiska patologi för Alzheimers sjukdom en obduktion av hjärnan. En person med demenssjukdom var tvungen att dö för att deras vårdare skulle kunna få reda på orsaken till deras demenssjukdom. Amyloidbildgivningen gjorde slut på denna gotiska skräckhistoria.

Det för mig tillbaka till Biogens försök. Åttio procent av deltagarna hade inte demens. De hade MCI och PET-undersökningar som visade förhöjda mängder amyloid i deras hjärnor. Vissa experter på Alzheimers sjukdom betecknar detta som ”prodromal Alzheimers sjukdom”, andra som ”MCI orsakad av Alzheimers sjukdom”. Ytterligare andra föredrar den trubbiga benämningen ”Alzheimers sjukdom”

Patienterna kommer att avvisa var och en av dessa benämningar. Det finns en förbannande tvetydighet kring vad MCI egentligen är. Det är som en halvt benlös skinka. Termen Alzheimers sjukdom är oacceptabel för personer med MCI. Det är gömt för demens, som de inte har.

Alzheimer är 2000-talets senilitet. Patienterna och deras familjer kommer att ge sina egna namn till vad de har och varför de behandlas. Kanske kommer de att säga att de har onormal amyloid eller, med ett ord, amyloidos.

Detta omdöme är förnuftigt. Ett läkemedel som riktar sig mot en patologi riktar sig mot stigmatisering. Det erbjuder en viss förklaring till vad som är fel, hopp om behandling och ett sätt att ompröva och till och med byta namn på en sjukdom.

Statinläkemedlen som sänkte kolesterolet, som först testades på 1980-talet, omformade hjärtsjukdomar till ett test för ”bra” och ”dåligt” kolesterol. Efter att fluoxetin döptes till Prozac och psykiatern och författaren Peter Kramer rådde Amerika att lyssna på det, omformade antidepressiva läkemedel depressionen. Prozac och dess många kusiner behandlade inte bara amerikansk depression och ångest. Att ta Prozac förvandlade depressionen till ett problem med serotoninbalansen. En stigmatiserande psykisk sjukdom blev en nästan universell erfarenhet.

Så kommer även omformningen av Alzheimers sjukdom att ske. För aducanumab är inte bara ett läkemedel – det är också en idé. Precis som den amerikanska revolutionen och skottet som hördes runt om i världen.

Jason Karlawish, M.D., är professor i medicin, medicinsk etik och hälsopolitik samt neurologi vid University of Pennsylvania och meddirektör för Penn Memory Center. Han uppger att han får bidrag för kliniska försök med Alzheimers sjukdom från Eli Lilly and Co. och Novartis.