Aflibercept

Löslig receptor: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) är en produkt från Regeneron Pharmaceuticals. Det är ett lösligt fusionsprotein som kombinerar ligandbindande element hämtade från de extracellulära komponenterna av VEGF-receptorerna 1 och 2 fusionerade med Fc-delen av IgG1,178 Det har minst 200 gånger högre affinitet för VEGF än ranibizumab,179 och aflibercept tros tränga in i alla lager av näthinnan.180 Till skillnad från bevacizumab och ranibizumab som bara hämmar VEGF-A binder aflibercept även VEGF-B och PlGF.179,181 Aflibercept har genomgått kliniska fas I- och II-prövningar för våt AMD och har nyligen avslutat klinisk fas III-testning. Fas I-studien, känd som CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), visade säkerhet och en funktionell och anatomisk förbättring med en dos på 0,5 och 2 mg.182 Fas II-studien, känd som Clear-IT 2, utvärderade de biologiska effekterna och säkerheten hos aflibercept under en 12 veckors period med fast dosering hos patienter med exsudativ AMD, följt av PRN-dosering upp till 1 år.183,184 Patienterna randomiserades 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 till aflibercept under den fasta doseringsfasen (dag 1 till vecka 12): 0,5 eller 2 mg var 4:e vecka på dag 1 och vid veckorna 4, 8 och 12, eller 0,5, 2 eller 4 mg var 12:e vecka på dag 1 och vid vecka 12. Vid vecka 12 resulterade behandling med aflibercept i en signifikant genomsnittlig minskning av central näthinnetjocklek från baslinjen i alla grupper tillsammans (P < 0,0001). Minskningen med regimerna 2 mg var 4:e vecka och 0,5 mg var 4:e vecka var signifikant större än var och en av de kvartalsvisa doseringsregimerna. Synskärpan ökade signifikant med i genomsnitt 5,7 bokstäver vid 12 veckor i den kombinerade gruppen (P < 0,0001), med den största genomsnittliga ökningen på >8 bokstäver i grupperna med månatlig dosering.

I studiens PRN-doseringsfas fram till vecka 52 förblev minskningen av den centrala näthinnetjockleken som observerades vid vecka 12 jämfört med utgångsvärdet signifikant vid veckorna 12-52 (-130 µm från utgångsvärdet vid vecka 52) och CNV-storleken regredierade från utgångsvärdet. Efter att ha uppnått en signifikant förbättring av synskärpan under de 12 veckorna, bibehöll PRN-dosering under 40 veckor förbättringar av synskärpan ut till 52 veckor (5,3 bokstavsvinst; P < 0,0001). De mest robusta förbättringarna och det konsekventa upprätthållandet av synskärpan inträffade generellt hos patienter som initialt doserades med 2 mg var 4:e vecka i 12 veckor. Dessa patienter uppvisade en vinst på 9 bokstäver vid 52 veckor. Totalt sett administrerades i genomsnitt 2 injektioner efter 12-veckorsfasen med fast dosering, och den genomsnittliga tiden till första återinjektion var 129 dagar. Nitton procent av patienterna fick inga injektioner och 45 % fick 1 eller 2 injektioner. Under den ettåriga studien bibehöll PRN-dosering med VEGF-TRAP EYE vid veckorna 16-52 de signifikanta anatomiska och synförbättringar som fastställts under 12-veckorsfasen med fast dosering med låg frekvens av återinjektioner, och läkemedlet var generellt sett säkert och väl tolererat.

Baserat på fas II-resultaten föreföll aflibercept vara en ny anti-VEGF-behandling som krävde färre intravitreala injektioner jämfört med ranibizumab och bevacizumab. Denna möjlighet testas i de nyligen avslutade fas III-studierna VIEW 1 och VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) där aflibercept jämförs med den månatliga standarddoseringen av 0,5 mg ranibizumab (NCT00509795). I dessa två parallella fas III-studier randomiseras patienter med exsudativ AMD 1 : 1 : 1 : 1 : 1 till aflibercept 0,5 mg per månad, aflibercept 2 mg per månad, aflibercept 2 mg varannan månad (efter tre månatliga laddningsdoser) eller ranibizumab administrerat 0,5 mg varje månad under studiens första år. Dosering vid behov (PRN) med båda substanserna, med en dos som administreras minst var tredje månad (men inte oftare än en gång i månaden), utvärderas under det andra året av varje studie. Det primära effektmåttet var statistisk noninferioritet i andelen patienter som bibehöll (eller förbättrade) synen under 52 veckor jämfört med ranibizumab.

Efter 1 år fanns det ingen skillnad i resultaten när de tre afliberceptgrupperna jämfördes med ranibizumabgruppen.185,186 Detta gällde med avseende på synskärpa, OCT:s centrala näthinnetjocklek och säkerhetsresultat. Det viktigaste resultatet för patienter och kliniker var observationen att aflibercept 2 mg doserat varannan månad var likvärdigt med ranibizumab doserat varje månad, vilket tyder på att aflibercept skulle kunna doseras mer sällan. Huvudresultatmanuskriptet för fas III förväntas publiceras 2012.