Allhatstudien: resultat och kliniska konsekvenser

Introduktion

Den nyligen publicerade ALLHAT-studien (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)1 är den största kliniska studien som hittills genomförts. Under överinseende av National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) omfattade den över 40 000 hypertensiva högriskpatienter (55 år eller äldre) som följdes under fem år (med undantag för doxazosinbehandlingsarmen, som avbröts i förtid på grund av en högre förekomst av hjärtsvikt).2 Den omfattade 33 357 patienter som randomiserades till behandlingar, inklusive klorthalidon 12,5-25,0 mg/dag (n = 15 255), amlodipin 2,5-10 mg/dag (n = 9048) och lisinopril 10-40 mg/dag (n = 9054). Doserna av dessa läkemedel ökades tills ett blodtrycksmål på < 140/90 mmHg uppnåddes. Dessutom kunde andra läkemedel läggas till grundbehandlingarna, t.ex. atenolol (25-100 mg/dag), reserpin (0,1-0,2 mg/dag) eller klonidin (0,1-0,3 mg bid), efter prövarens gottfinnande. Även hydralazin 25-100 mg bid kan läggas till som ett läkemedel i steg 3. Det förspecificerade primära utfallet för denna prövning var dödlig kranskärlssjukdom eller icke-dödlig hjärtinfarkt kombinerat. Sekundära utfall omfattade dödlighet av alla orsaker, dödlig och icke-dödlig stroke, kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom, hjärtsvikt, njursjukdom i slutstadiet och cancer. Medelåldern för studiepopulationen var 67 år, 47 % var kvinnor, 35 % var svarta, 19 % var spansktalande och 36 % var diabetiker.

Resultaten

De viktigaste kliniska resultaten av denna stora studie var följande:

Ungefär 60 % av de behandlade hypertonipatienterna uppnådde ett mål för blodtrycket på < 140/90 mmHg, jämfört med nuvarande uppskattningar på 34 %.3 Detta trots protokollets begränsningar av rätt läkemedelskombination, som jag ska kommentera senare.

Det fanns ingen skillnad mellan de tre behandlingsgrupperna när det gäller det primära utfallet av kombinerad dödlig CHD eller icke-dödlig eller dödlig MI, och de sekundära utfallen av dödlighet av alla orsaker, njursjukdom i slutstadiet, perifer kärlsjukdom eller cancer.

Amlodipin hade en 38 % högre incidens av hjärtsvikt jämfört med klorthalidon.

Lisinopril hade en 10 % högre incidens av kombinerad CVD, en 15 % högre incidens av stroke och en 19 % högre incidens av HF än klorthalidon. En noggrann granskning av protokollets behandlingsriktlinjer kan förklara dessa till en början överraskande resultat. Patienter som behandlades med klorthalidon fick lägga till atenolol, vilket är en bra kombination med additiva effekter. Detsamma gäller för dem som randomiserats till amlodipin. Hos dem som randomiserats till lisinopril gör dock tillägget av atenolol inte att det är en lämplig kombination, eftersom båda läkemedlen verkar på renin-angiotensinsystemet. Detta kan vara orsaken till att det systoliska blodtrycket i lisinoprilgruppen var 2 mmHg högre jämfört med klorthalidon under den femåriga observationsperioden, vilket kan förklara den högre förekomsten av komplikationer.

Den bättre blodtryckskontrollen med klorthalidon kan tillskrivas sammansättningen av studiepopulationen, som bestod av äldre patienter och en stor andel svarta patienter (35 %) och diabetiker (36 %), alla hypertoniker med lågt reninvärde och volymberoende hypertoni, som svarar bättre på monoterapi med ett diuretikum4 eller en kalciumkanalblockerare5 än på ACE-hämmare. En nyligen genomförd australiensisk studie i en mer enhetligt vit population visade att ACE-hämmaren enalapril hade liknande blodtryckssänkande effekter som hydroklortiazid, men var något bättre än diuretika när det gällde att minska den kardiovaskulära morbiditeten och mortaliteten.6 En lågdoskombination av ACE-hämmare och diuretika är en utmärkt kombination och sänker blodtrycket hos över 80 % av patienterna7 och eliminerar också den etniska skillnaden.

Kalciumkanalblockeraren amlodipin verkade vara ett mycket bra blodtryckssänkande medel som monoterapi och var inte förknippad med ökad kardiovaskulär sjuklighet eller dödlighet eller njurinsjuknande i slutstadiet, vilket tidigare rapporterats,8 med undantag för en högre förekomst av hjärtsvikt. Även om denna komplikation kunde vara verklig var kriterierna för att diagnostisera hjärtsvikt i den här studien mycket lösa, och ankelödem som orsakades av amlodipin kunde ha tolkats som hjärtsvikt av vissa undersökare. Den här studien genomfördes på upptagna privata praktikplatser, och den nära övervakningen är osäker. Amlodipin hade däremot en gynnsam effekt på förekomsten av stroke, även om detta inte var statistiskt signifikant. Liknande resultat har tidigare rapporterats för andra kalciumkanalblockerare.9

Implikationer för den praktiserande läkaren

Baserat på resultaten från ALLHAT-studien ses diuretika på nytt som effektiva och säkra läkemedel som ges i låga doser på 12,5-25,0 mg/dag. Dessa läkemedel har alltid varit effektiva för behandling av hypertoni10 och har förespråkats som sådana i JNC-rapporterna, särskilt den senaste JNC-7, som förespråkar användning av diuretika som föredragna läkemedel för den initiala behandlingen av hypertoni, utan övertygande indikationer för andra läkemedel3. Diuretika har dock utestängts från antihypertensiva behandlingsregimer på grund av vissa dåligt kontrollerade studier där hypokalemi beskylldes som orsak till hjärtarytmier och plötslig död.11,12 Dessa rapporter misskrediterades av andra forskare,13 men läkare har tenderat att ignorera dessa efterföljande rapporter och fortsätter att avstå från att använda dem vid behandling av hypertoni. Slutresultatet har blivit polyfarmaci och dålig blodtryckskontroll, trots att det är ett axiom att för varje tredubbel läkemedelsregim bör ett av dem vara ett diuretikum. En del av orsaken till att de har förbjudits kan vara den sexuella impotensen hos män och de metaboliska biverkningarna vid högre doser14 , eller deras låga kostnad, vilket gör dem mindre attraktiva kommersiellt sett. De metaboliska biverkningarna hypokalemi, hyperurikemi, hyperglykemi och hyperlipidemi är mindre frekventa och uppträder i mycket lägre omfattning när diuretika ges i låga doser eller kombineras med andra läkemedel.15 Diuretika bör alltid kombineras med kaliumsparande läkemedel som amilorid, spironolakton eller triamteren.15 Andra utmärkta kombinationer är med en ACE-hämmare,7,15,16 angiotensinreceptorblockerare17 eller betablockerare.18

ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare är utmärkta första eller andrahandsvalsläkemedel, särskilt när de kombineras med ett lågdosdiuretikum7,15,16 eller en kalciumkanalblockerare.19,20

Kalciumkanalblockerare är säkra och effektiva läkemedel, och bör användas för god blodtryckskontroll. Även om deras användning bör reserveras som andra eller tredje linjens läkemedel är de också effektiva som monoterapi hos äldre patienter, svarta hypertensiva patienter och hos patienter som inte kan begränsa sitt natriumintag.5,21

Beta-blockerare är utmärkta läkemedel för hypertensiva patienter med hyperdynamisk cirkulation och för dem som har aktiv kranskärlssjukdom eller som är post-myokardinfarktpatienter. De är också bra läkemedel för att kontrollera arytmier. Dessa läkemedel fungerar bra tillsammans med en kombination av ett diuretikum eller en kalciumkanalblockerare, företrädesvis en dihydropyridin.15 Essentiell hypertoni är ett samspel mellan plasmavolym och perifert kärlmotstånd.22,4 Hos vissa patienter, vanligen svarta, är volymen den dominerande underliggande mekanismen, medan det hos de flesta vita hypertoniker är motståndet som dominerar. Baserat på dessa antaganden har Laragh23 föreslagit att ett V-läkemedel (diuretika) bör vara den inledande behandlingen vid volymberoende hypertoni och ett R-läkemedel (ACE-hämmare, ARB:er) bör vara den inledande behandlingen när det perifera kärlmotståndet är den dominerande mekanismen. Så småningom kommer ett V-läkemedel på grund av motreglerande mekanismer att kräva tillägg av ett R-läkemedel och omvänt kommer ett R-läkemedel att kräva tillägg av ett V-läkemedel för bättre blodtryckskontroll. Blodtryckskontroll till målet bör vara den vägledande kraften bakom behandlingen av hypertoni och bör uppnås med vilken eller vilka läkemedelskombinationer som helst. I verkligheten kommer patienter med svårare former av hypertoni att behöva två till tre läkemedelskombinationer för god blodtryckskontroll. I den meningen rekommenderar JNC-73 användningen av läkemedelskombinationer som initialbehandling vid hypertoni i stadium 2 (SBP ≥160 mmHg eller DBP ≥100 mmHg) för att undvika titrering av läkemedel och flera patientbesök.

Därmed har pendeln svängt tillbaka till sin ursprungliga plats när det gäller användningen av diuretika. I dessa dagar av budgetnedskärningar och stigande sjukvårdskostnader borde användningen av diuretika ge viss lättnad, eftersom de är billiga, effektiva och säkra.