Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA är ett tillstånd där hår förloras från hårbotten i fläckar som ibland kallas ”fläckskallighet”. Antalet personer med AA som utvecklar alopecia totalis (håravfall från hela hårbotten) eller alopecia universalis (håravfall från hela kroppen) är inte känt, men uppskattningarna varierar mellan 7 och 30 % (Islam et al., 2015). AA är vanligtvis multifokal, och de kala områdena är vanligen ovala eller cirkulära i form och släta vid beröring. Hår som är formade som ett utropstecken kan finnas runt fläckens marginaler. Vitiligo och autoimmuna sköldkörtelsjukdomar förknippas ibland med AA (Walker et al., 2015), och fläckvis AA skonar ofta grått hår (Jia et al., 2014).

AA är en vanlig autoimmun sjukdom som beror på skador som orsakas av T-celler på HFs. Bevis på autoantikroppar mot HF-strukturer i anagenstadiet finns hos drabbade människor och experimentella musmodeller (Mcelwee et al., 1998). Forskningen pekar för närvarande på en cellmedierad autoimmun mekanism som den underliggande etiologin till denna sjukdom, även om autoantikroppar antas spela en integrerad roll i sjukdomsmekanismen (Petukhova et al., 2010). Biopsiprover från drabbade individer uppvisar ett karakteristiskt peri- och intrafollikulärt inflammatoriskt infiltrat runt HF i anagenstadiet som består av aktiverade CD4- och CD8-T-lymfocyter (Gregoriou et al., 2010). T-lymfocyter som odlats från områden av drabbad hårbotten har också visat sig överföra AA till områden av icke drabbad hårbotten i en musmodell med svår kombinerad immunbrist (Deeths et al., 2006). Nyligen genomförda studier visade att transplantation av AA-vävnad till normala möss inte inducerar AA om den monoklonala antikroppen (MoAb), anti-CD44v10, injicerades i de normala mössen kort efter transplantationsoperationen (Freyschmidt-Paul et al., 2000). CD44v10 antas vara involverad i aktiveringsmekanismen för CD4- och CD8-lymfocyter och i migrationen in i vävnad och den efterföljande initieringen av immunattacken mot HF. Liknande undersökningar visar att utarmning in vivo av CD4+-celler med den CD4+-cell-depleterande OX-35/OX-38 MoAb delvis återställer hårväxten hos AA-angripna råttor (Mcelwee et al., 1999a).

AA förekommer oftare hos personer som har drabbade familjemedlemmar, vilket tyder på att ärftlighet kan vara en faktor (Martinez-Mir et al., 2003). Starka bevis för ett genetiskt samband med ökad risk för AA hittades genom att studera familjer med två eller fler drabbade medlemmar. I denna studie identifierades minst fyra regioner i arvsmassan som sannolikt innehåller dessa gener (Martinez-Mir et al., 2007). Dessutom är det något mer sannolikt att det förekommer hos personer som har släktingar med autoimmuna sjukdomar.

Endogena retinoider spelar en nyckelroll i patogenesen för AA (Duncan et al., 2013). Gener som är involverade i syntesen av retinosyra (RA) ökade, medan gener för nedbrytning av RA minskade både i AA-möss och i biopsier från AA-patienter. RA-nivåerna var också förhöjda i C3H/HeJ-möss med AA (se beskrivning av modellen i nästa avsnitt). C3H/HeJ-möss som utfodrades med en ren diet som innehöll mycket A-vitamin uppvisade en accelererad utveckling av AA.

AA har kopplats till vissa HLA-klass II-alleler (human leukocytantigen), liksom många autoimmuna sjukdomar. HLA-antigenerna DQB1∗03 (DQ3) och DRB1∗1104 (DR11) var starkt förknippade med en allmän känslighet för AA (Colombe et al., 1995). Patienter med alopecia totalis och alopecia universalis visade sig uttrycka en signifikant ökad frekvens av HLA-allelerna DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) och DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

Under 2010 genomfördes en genomomfattande associationsstudie som identifierade 129 polymorfismer med enstaka nukleotid som var associerade med AA. De gener som identifierades är bland annat de som är kopplade till regulatoriska T-celler, cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat antigen 4, interleukin (IL)-2, IL-2-receptor A, Eos, cytomegalovirus UL16-bindande protein och HLA-regionen (Petukhova et al., 2010). I studien identifierades också två gener, PRDX5 och STX17, som uttrycktes i HF (Jagielska et al., 2012).

HF åtnjuter en relativ grad av immunprivilegium som kännetecknas av nedreglering av major histocompatibility complex (MHC) klass I och lokalt uttryck av immunosuppressiva medel. Normalt attackerar naturliga mördarceller (NK) celler med frånvarande/lågt MHC-klass I-uttryck, så friska mänskliga anagen HF måste på något sätt undkomma NK-cellernas angrepp. Ito et al. (2008) fann att immunitetsundvikande sker via ett aktivt NK-cellundertryck. AA HF uppvisade slående defekter i NK-cellinhibering/uppehåll, där NK-cellinhibitorn macrophage migration inhibitory factor uttrycktes starkt av HF-epitelet, och mycket få CD56(+)/natural killer group 2D-positiva (NKG2D(+)) NK-celler observerades i och runt normala anagen HF. Genom flödescytometri fann man att betydligt färre NK-funktionsaktiverande receptorer (NKG2D, NKG2C) och betydligt fler mördarcellsimmunoglobulinliknande receptorer-2D2/2D3 uttrycktes på CD56(+)- NK-celler i perifert blod från friska kontroller än på NK-celler från AA-patienter.

Xing et al. (2014) visade att cytotoxiska CD8(+)NKG2D(+) T-celler var både nödvändiga och tillräckliga för induktion av AA i musmodeller av sjukdomen. Global transkriptionsprofilering av hud med AA hos mus och människa avslöjade genuttryckssignaturer som tyder på infiltration av cytotoxiska T-celler, ett interferon-γ (IFN-γ)-svar och uppreglering av flera γ-kedjecytokiner som är kända för att främja aktivering och överlevnad av IFN-γ-producerande CD8(+)NKG2D(+)-effektor-T-celler.

Då AA accepteras som en autoimmun sjukdom kan man dra slutsatsen att vissa värdproteiner kan fungera som autoantigener. Leung et al. (2010) isolerade AA-reaktiva HF-specifika antigener från normal mänsklig hårbotten anagen HF-extrakt genom immunutfällning med hjälp av serumantikroppar från 10 AA-patienter. Proverna analyserades med LC-MALDI-TOF/TOF-masspektrometri, vilket visade på stark reaktivitet mot det hårtillväxtfas-specifika strukturproteinet trichohyalin i alla AA-serum och mot keratin 16 (K16) i vissa serum. Ett MoAb mot trichohyalin visade att AA-serum innehöll immunoreaktivitet som samlokaliserades med trichohyalin i den tillväxtfasspecifika inre rotskidan av HF, och AA-serumreaktivitet med anti-K16-antikroppen observerades i den yttre rotskidan av HF.

Då patologin hos AA involverar samspelet mellan värdets immunceller och cellerna i HF, är det mindre lämpligt att använda in vitro- eller ex vivo-modeller för att studera AA än vad det är för AGA, som mer involverar enbart HF:s biologi. Därför behövs djurmodeller för att studera denna cellmedierade, organspecifika autoimmuna sjukdom.