Alpelisib i behandlingen av bröstcancer: En kort genomgång av Eme | BCTT Alpelisib i behandlingen av bröstcancer: En kort genomgång av nya kliniska data

Introduktion

Bröstcancer är den vanligaste orsaken till cancer och den näst vanligaste orsaken till dödsfall i cancer hos kvinnor.1 Hormonreceptorpositiv, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HR+/HER2-negativ) bröstcancer står för över 70 % av all bröstcancer.1 På senare tid har det skett ett paradigmskifte i behandlingen av HR+/HER2-negativ metastaserad bröstcancer (MBC) med utveckling av målinriktade terapier, vilket har lett till att patienterna lever längre och med mindre toxicitet. Cyklinberoende kinas 4/6-hämmare (CDK 4/6i), inklusive palbociclib, ribociclib och abemaciclib, i kombination med antingen aromatashämmare (AI) eller fulvestrant, har revolutionerat behandlingen av HR+/HER2-negativ MBC och har blivit den vanligaste första linjens behandling i denna miljö2 .-5 Ytterligare behandlingsalternativ vid HR+/HER2-negativ MBC inkluderar östrogenreceptor (ER)-antagonisten fulvestrant som enskild substans och mammalian target of rapamycin (mTOR)-hämmaren everolimus, som båda har visat sig vara en effektiv behandling vid HR+/HER2-negativ MBC.6,7 I slutändan uppstår dock resistens mot endokrina och riktade terapier, vilket motiverar behovet av nya terapeutiska strategier. I denna översikt kommer vi att diskutera den roll som Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR)-vägen spelar i bröstcancer och utvecklingen av PI3K-hämmare som ett terapeutiskt alternativ för bröstcancerpatienter. Vi kommer också att i detalj diskutera Alpelisib, den första godkända PI3K-hämmaren för behandling av HR+/HER2-negativ MBC.

PIIIK/AKT/mTOR-banan och bröstcancer

PIIIK/AKT/mTOR-banan spelar en kritisk roll i regleringen av cellproliferation, tillväxt och överlevnad. Vid bröstcancer har terapeutiska strategier utvecklats för att rikta in sig på dessa tre viktiga platser i denna väg. BOLERO-2 var en randomiserad, dubbelblindad placebokontrollerad fas III-studie som jämförde mTOR-hämmaren everolimus i kombination med exemestan med exemestan och placebo vid HR+/HER2-negativ MBC7. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt central bedömning förbättrades från 4,1 månader till 10,6 månader (HR 0,36, p<0,001).7 AKT-hämmaren capivasertib studerades i fas II-studien FAKTION.8 I denna studie jämfördes capivasertib plus fulvestrant jämfört med fulvestrant och placebo i HR+/HER2-negativ MBC. Median PFS var 10,3 månader i capivasertib-gruppen jämfört med 4,8 månader i placebogruppen (HR 0,58, p= 0,0018). 8

PI3Ks är en familj av lipidkinaser9. Stimulering av receptortyrosinkinas aktiverar denna väg, vilket i sin tur utlöser aktivering av PI3K (figur 1).10 PI3K av klass I delas vidare in i underklass IA och IB.11 PI3Ks av klass IA är heterodimerer som består av en katalytisk p110α-underenhet och en regulatorisk p85-underenhet.11 Det finns fyra katalytiska isoformer av PI3K, däribland α, β, γ och Δ.11

Figur 1 Terapeutiska strategier har utvecklats för att rikta in sig på olika steg i PI3K/AKT/mTOR-vägen och därigenom blockera cellproliferation, tillväxt och överlevnad.

PIK3CA är en onkogen som kodar för den katalytiska isoformen p110α.11 Tre vanliga mutationer i PIK3CA är E545K och E542K på exon 9 och H1047R på exon 20.11 Mutationer i PIK3CA leder till funktionsökning av aktivering av den katalytiska p110α-isoformen, vilket ger upphov till en nedströms effekt som i slutändan leder till oreglerad celltillväxt, proliferation och överlevnad.11

PIK3CA har visat sig vara en av tre somatiska mutationer som är vanligt förekommande i bröstcancer.12 Ungefär 20-50 % av all bröstcancer har en PIK3CA-mutation.11 HR-positiv och HER2-positiv bröstcancer är de två subtyper som uppvisar denna mutation mest frekvent, med en incidens på 35 % respektive 23 %.11,13 Ökad förståelse för PIK3CA-mutationens roll för cancercellers tillväxt och överlevnad har lett till utveckling av riktade terapier som syftar till att direkt hämma PI3K-systemet.

PI3K-hämmare

Pan-PI3K-hämmare

Främre strategier för att hämma PI3K har inneburit en paninhibering av alla fyra PI3K-isoformerna. Pan-hämning kan potentiellt vara effektiv i ett brett spektrum av tumörtyper, men den kan också vara förknippad med större toxicitet.

Buparlisib

Buparlisib är en oral pan PI3K-hämmare.14 BELLE-2-studien var en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad fas 3-studie som utvärderade effekten av buparlisib vid bröstcancer.14 I studien ingick 1147 patienter med HR+/HER2-negativ inoperabel lokalt avancerad eller MBC vars sjukdom hade progredierat på eller efter AI och som hade fått upp till en tidigare linje av kemoterapi. Patienterna tilldelades slumpmässigt att få fulvestrant med eller utan buparlisib. Tillägget av buparlisib förbättrade median PFS i den totala patientpopulationen från 5,0 månader till 6,9 månader (HR 0,78, p=0,00021). Hos patienter med PI3K-aktiverad väg var median-PFS 6,8 månader i kombinationsgruppen jämfört med 4,0 månader i fulvestrant ensamgruppen (HR 0,76, p=0,014). De vanligaste biverkningarna (AE) av grad 3-4 i kombinationsgruppen var ökade leverfunktionstester (LFT), hyperglykemi och utslag.14

I fas III-studien BELLE-3 tilldelades 432 postmenopausala kvinnor slumpmässigt fulvestrant med eller utan tillägg av buparlisib. Patienterna hade HR+/HER2-negativ lokalt avancerad eller MBC som hade fått återfall på eller efter endokrin behandling och mTOR-hämmare. Tillägget av buparlisib ledde till en förbättring av median PFS från 1,8 månader till 3,9 månader (HR 0,67, p=0,00030). De mest frekventa grad 3-4 AEs i buparlisibgruppen inkluderade förhöjda LFTsvärden, hypertoni och trötthet.15 På grund av toxiciteter och säkerhetsproblem med endast blygsam PFS-förbättring gick detta läkemedel inte vidare i den fortsatta utvecklingen.

Pictilisib

Pictilisib är också en pan PI3K-hämmare. I fas II-studien PEGGY randomiserades 183 pre- och postmenopausala patienter med HR+/HER2-negativ MBC till kemoterapi (paclitaxel) med antingen pictilisib eller placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant förbättring av PFS med tillägg av pictilisib. I ITT-populationen (intention to treat) var median PFS 7,8 månader i placebogruppen jämfört med 8,2 månader med tillägg av pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). Hos patienter med PIK3CA-mutation var median-PFS 5,8 månader i placebogruppen jämfört med 7,3 månader med tillägg av pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). Pictilisib var förknippat med mer frekventa allvarliga AEs och dosreduktioner/avbrott jämfört med placebo.16

Isoformspecifika PI3K-hämmare

Isoformspecifika PI3K-hämmare kan ge möjlighet till högre doser och potentiellt större effekt med mindre toxicitet jämfört med pan PI3K-hämmare.11 Taselisib är en beta-sparande PI3K-hämmare som studerades i den kliniska fas III-studien SANDPIPER.17 I denna studie randomiserades 516 postmenopausala kvinnor till fulvestrant plus placebo eller fulvestrant plus taselisib. Kombinationsbehandlingsgruppen förbättrade den prövarbedömda PFS från 5,4 månader till 7,4 månader (HR 0,70, p = 0,0037). De vanligaste grad 3/4 AEs inkluderade diarré, hyperglykemi, kolit och stomatit.17

Alpelisib (NVP-BYL719) är en oral biotillgänglig selektiv hämmare av PI3K alfa.10 Säkerheten och tolerabiliteten för detta läkemedel beskrevs först in vivo i PIK3CA-muterade solida tumörer.10 Detta ledde till ytterligare studier som utvärderade alpelisibs roll i PIK3CA-muterad bröstcancer.

Alpelisib i behandlingen av PIK3CA-muterad bröstcancer

Efter prekliniska data som visade på tolerabilitet och effekt av alpelisib utfördes den första fas Ia-studien hos människa för att visa på effekt och tolerabilitet av alpelisib i PIK3CA-muterade avancerade solida tumörer.18 I denna studie rekryterades 134 patienter med obehandlingsbara, avancerade solida tumörer. De vanligaste solida tumörtyperna var bröst (26,9 %), kolorektal tumör (26,1 %) och huvud och hals (14,2 %). Resultaten visade en gynnsam säkerhetsprofil upp till 400 mg daglig dos och 150 mg två gånger dagligen. Objektivt tumörrespons observerades vid en dos på 270 mg eller högre en gång dagligen. Total svarsfrekvens sågs hos 8 patienter (6,0 %), med partiellt svar hos sju patienter och ett fullständigt svar hos en patient. Hos patienter med HR+/HER2-negativ bröstcancer var median PFS 5,5 månader. De vanligaste biverkningarna var hyperglykemi (52 %), illamående (51 %), minskad aptit (42 %), diarré (40 %) och kräkningar (31 %). I doseskaleringsfasen inträffade dosbegränsande toxiciteter (DLT) hos totalt nio patienter. DLT:erna omfattade hyperglykemi (n=2 vid 450 mg en gång dagligen och n=4 vid 200 mg två gånger dagligen), illamående (n=2 vid 450 mg en gång dagligen) och kombinerad hyperglykemi och hypofosfatemi (n=1 vid 150 mg två gånger dagligen).18

Som tidigare nämnts är incidensen av PIK3CA-mutation i HR+ bröstcancer cirka 35 %.11,13 PI3K-hämning med alpelisib har visat sig orsaka en ökning av transkriptionen av östrogenreceptorn i bröstcancerceller19. En strategi som har studerats är därför att kombinera PI3K-hämmare med endokrin terapi vid PIK3CA-muterad HR+ bröstcancer i syfte att uppnå ett mer långvarigt terapisvar jämfört med enbart endokrin terapi20. I en fas Ib-studie studerades eskalerande doser av alpelisib en gång dagligen (300 mg, 350 mg och 400 mg) i kombination med en fast dos fulvestrant (500 mg) hos 87 postmenopausala kvinnor med PIK3CA-altererad eller PIK3CA-wildtyp HR-positiv MBC.20 Patienterna hade i median fått fem tidigare linjer av antineoplastisk behandling. Den maximalt tolererade dosen (MTD) var 400 mg och dosen 300 mg en gång dagligen fastställdes vara den rekommenderade fas 2-dosen. Medianvärdet för PFS i PIK3CA-förändrad grupp med alpelisib var 9,1 månader (95 % KI, 6,6-14,6) jämfört med 4,7 månader (95 % KI, 1,9-5,6) i vildtypgruppen. Den totala svarsfrekvensen i den PIK3CA-förändrade gruppen var 29 % och inget objektivt tumörsvar observerades i vildtypgruppen. De vanligaste grad 3-4 AEs med dosering av alpelisib 400 mg en gång dagligen var hyperglykemi (22 %) och makulopapulärt utslag (13 %).20

Med bevis för effekt och tolerabilitet av alpelisib som monoterapi och i kombination med endokrin terapi utfördes en fas 3-studie för att ytterligare bekräfta dessa resultat.21 SOLAR -1-studien var en randomiserad fas 3-studie som syftade till att utvärdera effekten och säkerheten av alpelisib plus fulvestrant hos patienter med PIK3CA-muterad HR+/HER2-negativ som hade fått tidigare endokrin terapi men ingen tidigare kemoterapi.21 Totalt 572 patienter rekryterades till studien, 341 patienter hade en PIK3CA-mutation. Vid en medianuppföljning på 20 månader var median-PFS hos patienter med PIK3CA-mutation 11,0 månader i kombinationsgruppen alpelisib plus fulvestrant jämfört med 5,7 månader i gruppen med enbart fulvestrant (HR 0,65, p<0,001). Den totala svarsfrekvensen hos patienter med PIK3CA-mutation var 26,6 % i kombinationsgruppen jämfört med 12,8 % i fulvestrant ensamgruppen. De mest frekventa grad 3-4 AEs i alpelisib plus fulvestrant-kohorten inkluderade hyperglykemi (36,6 %) och utslag (9,9 %). Grad 3-diarré förekom hos 6,7 % av patienterna i kombinationsgruppen. Ingen grad 4-diarré rapporterades. Avbrottsfrekvensen i kombinationsgruppen var 25 % jämfört med 4,2 % i gruppen med enbart fulvestrant.21 Resultaten från SOLAR-1 fas 3-studien ledde till FDA:s godkännande den 24 maj 2019 av alpelisib i kombination med fulvestrant för postmenopausala kvinnor och män med HR+/HER2-negativ, PIK3CA-muterad avancerad eller metastaserande bröstcancer efter progression på eller efter en endokrinbaserad regim.19

Mekanismer för resistens och mekanismer för förbättrat svar på alpelisib

Det finns flera mekanismer för resistens mot PI3K-hämmare. Effekten av isoformspecifika PI3K-hämmare, som alpelisib, kan kringgås genom att aktivera andra isoformer och därigenom främja nedströmssignalering av PI3K/AKT/mTOR-banan.22 Ytterligare mekanismer innefattar aktivering av nedströmseffektorer som AKT eller mTOR.22

Förlust av PTEN har också visat sig vara en orsak till resistens mot PI3K-hämmare. I en studie analyserades cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) och tumörvävnad från patienter med HR+/HER2-negativ MBC som deltog i en fas I/II-studie av alepelisib i kombination med AI.23 Författarna försökte identifiera resistensmekanismer som kunde förklara varför en undergrupp av patienter saknade klinisk nytta av alpelisib och snabbt progredierade efter behandlingsstart. Klinisk nytta observerades endast hos patienter som hade en PIK3CA-mutation. CtDNA användes sedan för att identifiera PTEN-mutationer hos 25 % av patienterna. Tre av dessa patienter hade PTEN-förlust i prover före behandling och alla hade snabb sjukdomsprogression efter behandlingsstart med alpelisib och AI-behandling. Man upptäckte också i xenograftmodeller för tumörer att mutationer i ESR1 ledde till snabb progression efter påbörjad behandling med alpelisib och AI. Detta stödjer ytterligare idén att det finns en korsning mellan PI3K- och ER-signalering och att mutationer i ESR1 ytterligare kan främja resistens och bidra till sjukdomsprogression.23

Samtidigt som det finns mekanismer för resistens mot alpelisib finns det också mekanismer för förbättrat svar på denna behandling. 10-15 % av alla PIK3CA-muterade tumörer i alla cancertyper innehåller flera PIK3CA-mutationer, huvudsakligen dubbla PIK3CA-mutationer.24 Dubbla PIK3CA-mutationer är vanligt förekommande i HR+/HER2-negativ bröstcancer. Dubbla mutationer i cis har visat sig öka nedströms PI3K-signalering och cell-/tumörproliferation jämfört med enskilda mutationer. En analys utfördes där man tittade på ctDNA från SANDPIPER-studien för att upptäcka förekomsten av PIK3CA-mutationer. Patienter med en enda PIK3CA-mutation som fick taselisib hade en total svarsfrekvens på 18,1 %. Men patienter med flera PIK3CA-mutationer som fick taselisib hade en total svarsfrekvens på 30,2 %.24

Tillsammantaget tyder ovanstående data på att identifiering av andra mutationer (t.ex. ESR1, PTEN) utöver PIK3CA och kvantifiering av antalet unika PIK3CA-mutationer kan vara nödvändigt för att skapa skräddarsydda terapistrategier för patienter med HR+/HER2-negativ MBC.

PIK3CA-mutationstestning

FDA har godkänt Therascreen® PIK3CA-mutationstestet för detektion av PIK3CA-mutationer hos patienter.25 Detta diagnostiska test användes i SOLAR-1-studien och det upptäcker 11 PIK3CA-mutationer i tumörvävnadsprover och/eller i ctDNA.21 Det finns dock en betydande heterogenitet av PIK3CA-mutationer i bröstcancer och det kan potentiellt finnas ytterligare PIK3CA-mutationer som har viktiga kliniska implikationer och som inte upptäcks i Therascreen®-analysen. I en studie upptäckte Therascreen®-panelen fyra vanliga PIK3CA-mutationer (H1047R, E545K, E542K, H1047L) som utgjorde 67 % av alla PIK3CA-mutationer i studiens datamaterial.25 Dessutom visade sig Therascreen®-analysen upptäcka 80 % av de patienter som har en känd PIK3CA-mutation. Hos patienter som är kända för att ha dubbla PIK3CA-mutationer identifierade Therascreen®-analysen båda PIK3CA-mutationerna hos endast 5 % av patienterna.25 Denna studie visar på begränsningar i Therascreen®-analysen och potentiellt skulle 20 % av patienterna med en känd PIK3CA-mutation gå oupptäckta. Dessutom är det oklart vilken klinisk betydelse och nytta alpelisibbehandling har för patienter med PIK3CA-mutationer som inte identifieras av Therascreen®-analysen men som kan upptäckas på andra nästa generations sekvenseringsanalyser.

Administrering/Säkerhet och toxicitet

Startdosen av alpelisib är 300 mg en gång dagligen. Det finns två dosreduktioner tillgängliga som är 250 mg en gång dagligen och 200 mg en gång dagligen. Fulvestrant administreras 500 mg IM dag 1, 15 och 29 och därefter en gång i månaden.19

De mest frekventa AE av grad 3-4 som observerades hos patienter som fick alpelisib var hyperglykemi, allvarlig hudreaktion och diarré. Ytterligare biverkningar som anges i FDA:s förskrivningsinformation inkluderar allvarlig överkänslighet och pneumonit. Särskilda övervakningsriktlinjer har upprättats för att hantera dessa biverkningar. Alla patienter måste ha ett fastande plasmaglukos (FPG) och HbA1C innan alpelisib påbörjas. FPG övervakas sedan en gång i veckan under de första 2 veckorna och därefter minst var 4:e vecka. HbA1c kontrolleras var tredje månad och enligt klinisk indikation. Patienter med en historia av kontrollerad typ 2-diabetes ingick i SOLAR-1-studien, men patienter med typ 1-diabetes och okontrollerad typ 2-diabetes uteslöts. Patienter som utvecklar hyperglykemi av grad 1 eller högre rekommenderas att inleda eller intensifiera behandling mot hyperglykemi.19

Svåra kutana reaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och erythema multiforme (EM) rapporterades hos 0,4 % respektive 1,1 % av patienterna i SOLAR-1-studien. Specifika riktlinjer beskrivs för patienter som kan utveckla kutana reaktioner, inklusive initiering av topikala och/eller orala kortikosteroider och orala antihistaminer samt avbrott eller permanent avbrytande av alpelisib. I en undergrupp av patienter i SOLAR-1-studien fick 86 patienter profylax inklusive antihistaminer och förekomsten av utslag av alla grader var 27 % jämfört med 54 % i den totala populationen. På samma sätt var incidensen av utslag av grad 3 12 % i gruppen patienter som fick profylaktisk antihistamin jämfört med 20 % i den totala populationen. Därför är profylaktisk antihistamin ett övervägande hos patienter som påbörjar alpelisib.19

Diarré av alla grader förekom hos 58 % av patienterna i SOLAR-1-studien och 6,7 % av patienterna upplevde grad 3-diarré. Det förekom inga episoder av diarré av grad 4. Rekommendationer för hantering av diarré inkluderar initiering och/eller intensifiering av antidiarrémedicinering och avbrytande av alpelisibbehandlingen.19

Pneumonit är en mindre vanlig biverkning med den förekom hos 1,8 % av patienterna som fick alpelisib i SOLAR-1-studien. Symtom som andnöd, hosta eller interstitiella infiltrat vid radiologisk undersökning ger anledning till oro för pneumonit hos patienter som behandlas med alpelisib. Permanent avbrytande av alpelisib rekommenderas hos alla patienter som utvecklar pneumonit.19

Framtida riktningar

CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib eller abemaciclib) i kombination med antingen AI eller fulvestrant är standardbehandlingen i första linjen för HR+/HER2-negativ MBC.2-5 En ökad förståelse för PI3K/AKT/mTOR-signalvägen har lett till utveckling av terapier som är specifikt inriktade på denna signalväg. Tabell 1 belyser de kliniska prövningar som för närvarande pågår och som utvärderar ytterligare terapeutiska strategier för att rikta in sig på denna väg.

Tabell 1 Pågående kliniska prövningar som undersöker terapier riktade mot PI3K/AKT/mTOR-banan

I SOLAR-1-studien hade endast 5-6 % av patienterna i alla grupper fått tidigare behandling med en CDK 4/6i.21 Alpelisib har godkänts i kombination med fulvestrant hos patientpatienter som har utvecklats på endokrin behandling.19 Detta väcker frågan om alpelisibs roll hos patienter som har utvecklats på CDK 4/6i. Kliniska prövningar pågår för närvarande för att besvara denna fråga. De första resultaten från BYLieve-studien rapporterades nyligen.26 Denna öppna, icke-komparativa fas II-studie utvärderar alpelisibs roll vid behandling av HR+/HER2-negativ PIK3CA-muterad MBC. De första resultaten rapporterade kohorten av patienter med omedelbar tidigare behandling av CDK 4/6i + AI och som fortsatte att få alpelisib + fulvestrant. Efter 6 månader var andelen patienter utan sjukdomsprogression 50,4 % (95 % KI, 41,2-59,6).26 Ytterligare kohorter väntar på att rapporteras, detta inkluderar patienter med omedelbar tidigare behandling med CDK 4/6i + fulvestrant, systemisk kemoterapi eller endokrin terapi.

Alpelisib har också studerats i HER2-positiv bröstcancer. HER2-amplifiering och PIK3CA-mutation kan ofta båda ses samtidigt i bröstcancer. Denna samtidiga förekomst har visat sig ha minskat svar på HER2-riktade terapier.27 Hanker och medarbetare utvecklade en musmodell med HER2+ och PIK3CA-muterad bröstcancer. Man fann att dubbel HER2-amplifiering och PIK3KCA-mutation resulterade i snabbare tid till sjukdomsprogression och gav resistens mot herceptin ensamt och i kombination med pertuzumab och lapatinib. Intressant nog övervanns resistensen med behandling med PI3K-hämmare.27 I en fas I-studie av Jain och medarbetare behandlades patienter med HER+ MBC som hade progredierat efter taxan- och trastuzumabbehandling med alpelisib i kombination med T-DM1.28 Sjutton patienter deltog och medianantalet tidigare behandlingar var tre. Hos de fjorton patienter som var utvärderbara för respons var den totala svarsfrekvensen 43 %. De vanligaste toxiciteterna var trötthet, utslag, trombocytopeni och anemi, hyperglykemi, förhöjda leverenzymer och gastrointestinala toxiciteter.28 Dessa studier visar lovande resultat med alpelisib vid behandling av HER2-positiv bröstcancer, men ytterligare studier måste genomföras för att bekräfta dessa resultat.

Slutsats

PIIIK/mTOR-vägen spelar en viktig roll för celltillväxt, proliferation och överlevnad. Prekliniska och kliniska studier har visat att inhibering av denna väg kan vara en viktig terapeutisk strategi vid behandling av HR+/HER2-negativ MBC. Alpelisib är den första PI3Ki som godkänts för behandling av HR+/HER2-negativ MBC hos patienter som har en PIK3CA-mutation och som har fått tidigare endokrin behandling19 Ytterligare studier kommer att behöva utföras för att utvärdera alpelisibs roll hos patienter som tidigare har behandlats med CDK 4/6i och rollen i andra subtyper av bröstcancer inklusive HER2-positiv sjukdom. Utvecklingen av alpelisib ökar de icke-kemoterapeutiska alternativen för patienter med HR+/HER2-negativ MBC och är ännu ett bevis på skiftet inom cancervården mot individanpassad medicin och riktade terapier.