Altoprev

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Lovastatin är en lakton som lätt hydrolyseras in vivo till motsvarande β-hydroxysyra, en stark hämmare av HMG-CoA-reduktas, enzymet som katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat. Omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat är ett tidigt steg i den biosyntetiska vägen för kolesterol.

Farmakodynamik

Lovastatin, liksom vissa av dess metaboliter, är farmakologiskt aktiva hos människor. Levern är den primära platsen för verkan och den huvudsakliga platsen för kolesterolsyntes och LDL-clearance.

Inblandningen av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) i aterogenesen har dokumenterats väl i kliniska och patologiska studier samt i många djurförsök. Epidemiologiska och kliniska studier har fastställt att höga LDL-C- och låga nivåer av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) båda är förknippade med kranskärlssjukdom. Risken för att utveckla kranskärlssjukdom är dock kontinuerlig och graderad över intervallet av kolesterolnivåer och många kranskärlshändelser inträffar hos patienter med totalkolesterol (Total-C) och LDL-C-nivåer i den nedre delen av detta intervall.

Lovastatin tabletter med omedelbar frisättning har visat sig minska förhöjda LDL-C-koncentrationer. LDL bildas från mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn med hög affinitet. Mekanismen för den LDL-sänkande effekten av lovastatin med omedelbar frisättning kan innefatta både minskning av VLDL-C-koncentrationen och induktion av LDL-receptorn, vilket leder till minskad produktion och/eller ökad katabolism av LDL-C. Den oberoende effekten av att höja HDL eller sänka TG på risken för koronar och kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet har inte fastställts. Effekterna av lovastatin med omedelbar frisättning på lipoprotein (a) , fibrinogen och vissa andra oberoende biokemiska riskmarkörer för kranskärlssjukdom är okända.

Farmakokinetik

Absorption

Framträdandet av lovastatin i plasma från en Altoprev® tablett med förlängd frisättning är långsammare och mer utdraget jämfört med lovastatin med omedelbar frisättning.

En farmakokinetisk studie som utfördes med Altoprev® omfattade mätning av de systemiska koncentrationerna av lovastatin (pro-drug), lovastatinsyra (aktivt läkemedel) samt totala och aktiva hämmare av HMG-CoA-reduktas. De farmakokinetiska parametrarna hos 12 hyperkolesterolemiska försökspersoner vid steady state, efter 28 dagars behandling, där Altoprev® 40 mg jämfördes med lovastatin med omedelbar frisättning 40 mg, sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3 Altoprev® vs. Lovastatin Immediate-Release (IR ) (Farmakokinetiska parametrar i stationärt tillstånd vid dag 28)

Läkemedel	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 h (ng- h/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4,3	14,2	11,8	77	87	263	171
Lovastatin IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatin, LA = lovastatinsyra, TI = totala hämmare av HMG-CoA reduktas, AI = aktiva hämmare av HMG-CoA reduktas, Cmax = högsta observerade plasmakoncentration, Cmin = lägsta koncentration vid t = 24 timmar efter dosering, Tmax = tidpunkt då Cmax inträffade, AUC0-24hr = area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid 0 till 24 timmar efter dosering, beräknad med den linjära trapezoidregeln. * Administreras vid sänggåendet. ** Administreras i samband med kvällsmålet.

De genomsnittliga plasmakoncentrationstidsprofilerna av lovastatin och lovastatinsyra hos patienter efter flera doser Altoprev® eller lovastatin med omedelbar frisättning vid dag 28 visas i figur 1.

Figur 1: Medelvärde (SD) av plasmakoncentrationstidsprofiler för lovastatin och lovastatinsyra hos hyperkolesterolemiska patienter (n=12) efter 28 dagars administrering av Altoprev® eller lovastatin med omedelbar frisättning

Den förlängda frisättningens egenskaper hos Altoprev® kännetecknas av en förlängd absorptionsfas, vilket resulterar i ett längre Tmax och lägre Cmax för lovastatin (pro-drug) och dess huvudsakliga metabolit, lovastatinsyra, jämfört med lovastatin med omedelbar frisättning.

Biotillgängligheten av lovastatin (pro-drug), mätt med AUC0-24h, var större för Altoprev® jämfört med lovastatin med omedelbar frisättning (mätt med en kemisk analys), medan biotillgängligheten av totala och aktiva hämmare av HMG-CoA reduktas var likvärdig med lovastatin med omedelbar frisättning (mätt med en enzymatisk analys).

Med dosering en gång om dagen var medelvärdena för AUC för aktiva och totala hämmare vid steady state cirka 1,8-1,9 gånger högre än efter en engångsdos. Ackumulationskvoten för lovastatinexponering var 1,5 efter flera dagliga doser av Altoprev® jämfört med en engångsdos mätt med hjälp av en kemisk analys. Altoprev® verkar ha doslinjäritet för doser från 10 mg upp till 60 mg per dag.

När Altoprev® gavs efter en måltid var plasmakoncentrationerna av lovastatin och lovastatinsyra cirka 0,5 -0,6 gånger så höga som de koncentrationer som hittades när Altoprev® administrerades i fastande tillstånd, vilket tyder på att mat minskar biotillgängligheten av Altoprev®. Det fanns ett samband mellan Altoprev®s biotillgänglighet och dosering efter måltid. Biotillgängligheten sänktes under följande förhållanden (från högre biotillgänglighet till lägre biotillgänglighet) i följande ordning: under fastande förhållanden över natten, före sänggåendet, till middagen och till en fettrik frukost. I en multicenter, randomiserad, parallellgruppsstudie fick patienterna 40 mg Altoprev® vid tre olika tidpunkter; före frukost, efter middagen och vid sänggåendet. Även om det inte fanns någon statistisk skillnad i omfattningen av lipidförändringen mellan de tre grupperna, fanns det en numeriskt större minskning av LDL-C och TG och en ökning av HDL-C när Altoprev® administrerades vid sänggåendet. Resultaten av denna studie visas i tabell 4.

Tabell 4 Altoprev® 40 mg (Least Squares Mean Percent Changes from Baseline to Endpoint at 4 Weeks of Treatment*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
För frukost	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Efter middagen	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
För sänggående	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 för gruppen före frukost, N=23 för gruppen efter middagen och N = 23 för gruppen före sänggåendet. *Alla förändringar från baslinjen är statistiskt signifikanta.

Vid steady state hos människor var biotillgängligheten av lovastatin, efter administrering av Altoprev®, 190 % jämfört med lovastatin med omedelbar frisättning.

Lovastatin med omedelbar frisättning

Absorptionen av lovastatin, uppskattad i förhållande till en intravenös referensdos i var och en av de fyra testade djurarterna, var i genomsnitt cirka 30 % av en oral dos. Efter en oral dos av 14C-märkt lovastatin hos människa utsöndrades 10 % av dosen i urinen och 83 % i feces. Det sistnämnda motsvarar absorberade läkemedelsekvivalenter som utsöndras i gallan samt eventuellt oabsorberat läkemedel. I en enkeldosstudie på fyra hyperkolesterolemiska patienter uppskattades det att mindre än 5 % av en oral dos lovastatin når den allmänna cirkulationen som aktiva hämmare.

Distribution

Både lovastatin och dess β-hydroxisyrametabolit är starkt bundna (>95 %) till humana plasmaproteiner. Djurstudier visade att lovastatin passerar blod-hjärn- och placentabarriärerna.

I djurstudier, efter oral dosering, hade lovastatin hög selektivitet för levern, där det uppnådde betydligt högre koncentrationer än i icke-målvävnader.

Lovastatin genomgår en omfattande förstapass-extraktion i levern, som är dess primära verkningsområde, med efterföljande utsöndring av läkemedelsekvivalenter i gallan. Som en följd av den omfattande hepatiska extraktionen av lovastatin är tillgängligheten av läkemedlet till den allmänna cirkulationen låg och varierande.

Metabolism

Studier av metabolism med Altoprev® har inte utförts.

Lovastatin

Lovastatin är en lakton som lätt hydrolyseras in vivo till motsvarande β-hydroxysyra, en stark hämmare av HMG-CoA reduktas. Hämning av HMG-CoA reduktas ligger till grund för en analys i farmakokinetiska studier av β-hydroxisyrametaboliterna (aktiva hämmare) och, efter bashydrolys, aktiva plus latenta hämmare (totala hämmare) i plasma efter administrering av lovastatin.

De viktigaste aktiva metaboliterna som förekommer i mänsklig plasma är β-hydroxisyran av lovastatin, dess 6’hydroxiderivat och två ytterligare metaboliter. Risken för myopati ökar vid höga nivåer av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma. Starka hämmare av CYP3A kan höja plasmanivåerna av HMG-CoA reduktas hämmande aktivitet och öka risken för myopati .

Lovastatin är ett substrat för CYP3A4 . Grapefruktjuice innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A och kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. I en studie1 konsumerade 10 försökspersoner 200 mL dubbelstärkt grapefruktjuice (en burk fryst koncentrat utspätt med en i stället för 3 burkar vatten) tre gånger dagligen under 2 dagar och ytterligare 200 mL dubbelstärkt grapefruktjuice tillsammans med och 30 och 90 minuter efter en engångsdos på 80 mg lovastatin på den tredje dagen. Denna regim av grapefruktjuice resulterade i genomsnittliga ökningar av koncentrationen av lovastatin och dess betahydroxysyrametabolit (mätt genom arean under koncentrationstidskurvan) på 15 gånger respektive 5 gånger (mätt med hjälp av en kemisk analys – vätskekromatografi/andemasspektrometri). I en andra studie konsumerade 15 försökspersoner ett 8 oz glas grapefruktjuice med enkel styrka (en burk fryst koncentrat utspätt med 3 burkar vatten) till frukost under 3 på varandra följande dagar och en engångsdos av 40 mg lovastatin på kvällen den tredje dagen. Denna regim av grapefruktjuice resulterade i en genomsnittlig ökning av plasmakoncentrationen (mätt genom arean under koncentrationstidskurvan) av aktiv och total HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet på 1,34 gånger respektive 1,36 gånger och av lovastatin och dess β-hydroxisyrametabolit (mätt med hjälp av en kemisk analys – vätskekromatografi/andemasspektrometri) på 1,94 gånger respektive 1,57 gånger. Effekten av mängder grapefruktjuice mellan de mängder som användes i dessa två studier på lovastatins farmakokinetik har inte studerats.

TABELL 5 Effekten av andra läkemedel på exponeringen av lovastatin när båda var samverkande.Administrerades

Medicinerat läkemedel eller grapefruktjuice	Dosering av medadministrerat läkemedel eller grapefruktjuice	Dosering av lovastatin	AUC-förhållande* (med/utan medadministrerat läkemedel) Ingen effekt = 1.00		Cmax Ratio* (med / utan samadministrerat läkemedel) Ingen effekt = 1.00
			Lovastatin	Lovastatinsyra†	Lovastatin	Lovastatinsyra†
Kontraindicerat med lovastatin,
Itrakonazol‡	200 mg QD i 4 dagar	40 mg dag 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD i 4 dagar	40 mg dag 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Undvik med lovastatin,
Cyklosporin	Inte beskrivet	10 mg QD i 10 dagar dag 10	3-till 5-gånger	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID i 3 dagar	40 mg på dag 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Grapefruktjuice¶ (högdos)	200 ml dubbel styrka TID i 2 dagar	80 mg dag 3	15,3	5,0	11,8	4.0
Grapefruktjuice¶ (låg dos)	8 oz (ca 250 ml) enkelstyrkaÞ i 4 dagar	40 mg på dag 3	1,94	1,57	2.26	1,65
Undvik att ta med > 20 mg lovastatin,
Diltiazem	120 mg BID i 14 dagar	20 mg dag 14	3.57è	NDΠ	4,33è	NDΠ
Inga dosjusteringar krävs för följande:
Propanolol	40 mg BID i 2.5 dagar	20 mg dag 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Resultat baserade på en kemisk analys. † Lovastatinsyra hänvisar till β-hydroxisyran av lovastatin. ‡ Resultaten kan vara representativa för starka CYP3A-hämmare såsom ketokonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, hiv-proteashämmare och nefazodon. § Den genomsnittliga totala AUC för lovastatin utan itrakonazolfasen kunde inte bestämmas på grund av analysens detektionsgräns. ¶ Effekten av mängder grapefruktjuice mellan de mängder som användes i dessa två studier på lovastatins farmakokinetik har inte undersökts. # Dubbel styrka: en burk fryst koncentrat utspätt med en burk vatten. Grapefruktjuice administrerades TID i 2 dagar, och 200 ml tillsammans med singeldos lovastatin och 30 och 90 minuter efter singeldos lovastatin på dag 3. Þ Enkelstyrka: en burk fryst koncentrat utspädd med 3 burkar vatten. Grapefruktjuice administrerades till frukost under 3 dagar och lovastatin administrerades på kvällen dag 3. ß Cyklosporinbehandlade patienter efter njurtransplantation med stabil transplantatfunktion, transplanterade minst 9 månader före studien. à NR = Analyte not reported. è Lakton som omvandlats till syra genom hydrolys före analys. Figuren representerar den totala icke-metaboliserade syran och laktonet. Π Analyte not determined

Digoxin

när patienter med hyperkolesterolemi, resulterade samtidig administrering av lovastatin och digoxin i ingen effekt på digoxinplasmakoncentrationerna.

Orala hypoglykemiska medel

I farmakokinetiska studier av lovastatin med omedelbar frisättning hos hyperkolesterolemiska icke-insulinberoende diabetespatienter fanns ingen läkemedelsinteraktion med glipizid eller med klorpropamid.

Exkretion

I en enkeldosstudie med Altoprev® var de mängder lovastatin och lovastatinsyra som utsöndrades i urinen under den nedre kvantifieringsgränsen för analysen (1.0 ng/mL), vilket tyder på att försumbar utsöndring av Altoprev® sker via njurarna.

Lovastatin

Lovastatin genomgår omfattande first-pass-extraktion i levern, dess primära verkningsområde, med efterföljande utsöndring av läkemedelsekvivalenter i gallan.

Specifika populationer

Geriatrisk

Lovastatin med omedelbar frisättning

I en studie med lovastatin med omedelbar frisättning som inkluderade 16 äldre patienter mellan 70-78 år som fick lovastatin med omedelbar frisättning 80 mg/dag, ökades den genomsnittliga plasmanivån av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet med cirka 45 % jämfört med 18 patienter mellan 18-30 år .

Pediatrisk

Farmakokinetiska data i den pediatriska populationen finns inte tillgängliga.

Genus

I en farmakokinetisk studie med Altoprev® i en engångsdos fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan män (n=12) och kvinnor (n=10), även om exponeringen tenderade att vara högre hos män än kvinnor.

I kliniska studier med Altoprev® fanns ingen kliniskt signifikant skillnad i LDL-C-reduktion mellan män och kvinnor.

Njurfunktionsnedsättning

I en studie av patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 1030 ml/min) var plasmakoncentrationerna av totalhämmare efter en engångsdos lovastatin ungefär två gånger högre än hos friska frivilliga.

Hemodialys

Effekten av hemodialys på plasmanivåerna av lovastatin och dess metaboliter har inte studerats.

Hepatisk nedsättning

Ingen farmakokinetiska studier med Altoprev® har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.

Kliniska studier

Hyperkolesterolemi

Altoprev® har visats sänka total-C, LDL-C och TG och öka HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi. Nästan maximal respons observerades efter fyra veckors behandling och responsen bibehölls vid fortsatt behandling i upp till 6 månader.

I en 12 veckors, multicenter, placebokontrollerad, dubbelblind, dos-respons-studie hos vuxna män och kvinnor i åldern 21 till 70 år med primär hyperkolesterolemi jämfördes en gång dagligen administrering av Altoprev® 10 till 60 mg på kvällen med placebo. Altoprev® gav dosrelaterade minskningar av LDL-C och total-C. Altoprev® gav genomsnittliga minskningar av TG i alla doser som varierade från cirka 10 % till 25 %. Altoprev® gav genomsnittliga ökningar av HDLC i alla doser som varierade från cirka 9 % till 13 %.

Lipidförändringarna med Altoprev®-behandling i den här studien, från baslinjen till slutpunkten, visas i tabell 6.

Tabell 6 Altoprev® vs. Placebo (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen efter 12 veckor)*

Behandling	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13,0
Altoprev® 40 mg	33	-35,8	13,1	-25.4	-9,9
Altoprev® 160 mg	35	-40,8	11,6	-29,2	-25,1
N= antalet patienter med värden både vid baslinjen och slutpunkten. *Med undantag för HDL-C-förhöjningen med Altoprev® 10 mg var alla lipidförändringar med Altoprev® statistiskt signifikanta jämfört med placebo. **För LDL-C hade 33 patienter värden vid baslinjen och vid slutpunkten.

Förändringarna av LDL-C-svar representeras grafiskt i följande figur (figur 2):

Figur 2: Altoprev® jämfört med placebo LDL-C procentuell förändring från baslinjen efter 12 veckor

Fördelningen av LDL-C-svar representeras grafiskt av boxplots i figur 2. Den nedre linjen i boxen representerar den 25:e percentilen och den övre linjen den 75:e percentilen. Den horisontella linjen i boxen representerar medianen och det grå området är 95 % konfidensintervallet för medianen. Svarsintervallet avbildas av svansarna och outliers.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovastatin med omedelbar frisättning jämfördes med placebo hos 8 245 patienter med hyperkolesterolemi i den randomiserade, dubbelblinda, parallella, 48 veckors EXCEL-studien. Alla förändringar i lipidmätningarna (se tabell 7) som observerades hos lovastatin med omedelbar frisättning behandlade patienter var dosrelaterade och skilde sig signifikant från placebo (p≤0,001). Dessa resultat var bestående under hela studien.

Tabell 7 Lovastatin Immediate-Release (IR) vs. Placebo (procentuell förändring från baslinjen – medelvärden mellan vecka 12 och 48)

DOSAGE	N**	TOTAL-C (medelvärde)	LDL-C (medel)	HDL-C (medel)	LDL-C/HDL-C (medel)	TOTAL-C/HDL-C (medel)	TG (median)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatin IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7,2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Patienter som rekryterats

Altoprev® Långtidsstudie

Totalt 365 patienter rekryterades till en förlängningsstudie där alla patienter fick Altoprev® 40 mg eller 60 mg en gång dagligen i upp till 6 månaders behandling. De lipidförändrande effekterna av Altoprev® var jämförbara med vad som observerades i dos-responsstudien och bibehölls under upp till 6 månaders behandling.

Specifika populationer

I kliniska studier med Altoprev® fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i LDL-C-reduktion i en äldre population (≥65 år), jämfört med en yngre population (<65 år). Det fanns inte heller några statistiskt signifikanta skillnader i LDL-C-reduktion mellan manliga och kvinnliga patienter.

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Lovastatin med omedelbar frisättning

Lovastatin med omedelbar frisättning har visat sig vara effektivt för att reducera total-C och LDL-C vid heterozygot familjär och icke-familiär form av primär hyperkolesterolemi och vid blandad hyperlipidemi. Ett markant svar sågs inom 2 veckor och det maximala terapeutiska svaret inträffade inom 4-6 veckor. Svaret bibehölls under fortsatt behandling. Enstaka dagliga doser som gavs på kvällen var mer effektiva än samma dos som gavs på morgonen, kanske på grund av att kolesterol syntetiseras huvudsakligen på natten.

Lovastatin med omedelbar frisättning studerades i kontrollerade studier hos hyperkolesterolemiska patienter med välkontrollerad icke-insulinberoende diabetes mellitus utan insulinpåverkan med normal njurfunktion. Effekten av lovastatin med omedelbar frisättning på lipider och lipoproteiner och säkerhetsprofilen för lovastatin med omedelbar frisättning liknade den som visats i studier på icke-diabetiker. Lovastatin med omedelbar frisättning hade ingen kliniskt viktig effekt på den glykemiska kontrollen eller på dosbehovet av orala hypoglykemiska medel.

Förebyggande av kranskärlssjukdom

The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, primärpreventiv studie, visade att behandling med lovastatin med omedelbar frisättning minskade frekvensen av akuta större kranskärlshändelser (sammansatt slutpunkt av hjärtinfarkt, instabil angina pectoris och plötslig hjärtdöd) jämfört med placebo under en median av 5.1 års uppföljning. Deltagarna var medelålders och äldre män (45-73 år) och kvinnor (55-73 år) utan symtomatisk kardiovaskulär sjukdom med genomsnittligt till måttligt förhöjt total-C och LDL-C, under genomsnittligt HDL-C, och som hade hög risk baserat på förhöjt total-C/HDL-C. Förutom ålder hade 63 % av deltagarna minst en annan riskfaktor (baslinje HDL-C <35 mg/dL, högt blodtryck, familjehistoria, rökning och diabetes).

AFCAPS/TexCAPS rekryterade 6 605 deltagare (5 608 män, 997 kvinnor) baserat på följande lipidintagskriterier: Totalt C mellan 180-264 mg/dL, LDL-C mellan 130-190 mg/dL, HDL-C ≤45 mg/dL för män och ≤47 mg/dL för kvinnor och TG ≤400 mg/dL. Deltagarna behandlades med standardvård, inklusive diet, och antingen lovastatin med omedelbar frisättning 20 mg -40 mg dagligen (n= 3 304) eller placebo (n= 3 301). Ungefär 50 % av deltagarna som behandlades med lovastatin omedelbar frisättning titrerades till 40 mg dagligen när deras LDL-C förblev >110 mg/dL vid startdosen på 20 mg.

Lovastatin omedelbar frisättning minskade risken för en första akut större kranskärlshändelse, det primära effektmåttet, med 37 % (lovastatin omedelbar frisättning 3,5 %, placebo 5,5 %; p<0,001; figur 3). En första akut större koronar händelse definierades som hjärtinfarkt (54 deltagare på lovastatin omedelbar frisättning, 94 på placebo) eller instabil angina pectoris (54 jämfört med 80) eller plötslig hjärtdöd (8 jämfört med 9). Vidare, bland de sekundära effektmåtten, minskade lovastatin med omedelbar frisättning risken för instabil angina pectoris med 32 % (1,8 % vs. 2,6 %; p = 0,023), för hjärtinfarkt med 40 % (1,7 % vs. 2,9 %; p = 0,002) och för att genomgå kranskärlsrevaskulariseringsprocedurer (t.ex. koronar bypass-transplantation eller perkutan transluminal kranskärlsangioplastik) med 33 % (3,2 % vs. 4,8 %; p = 0,001). Trenderna i riskminskningen i samband med behandling med lovastatin med omedelbar frisättning var konsekventa bland män och kvinnor, rökare och icke-rökare, hypertensiva och icke-hypertensiva samt äldre och yngre deltagare. Deltagare med ≥2 riskfaktorer hade riskminskningar (RR) i både akuta större kranskärlshändelser (RR 43 %) och kranskärlsrevaskulariseringsprocedurer (RR 37 %). Eftersom det fanns för få händelser bland de deltagare med ålder som enda riskfaktor i denna studie kunde effekten av lovastatin med omedelbar frisättning på utfallet inte bedömas adekvat i denna undergrupp.

Figur 3: Akuta större kranskärlshändelser (primärt effektmått)

Ateroskleros

I den kanadensiska studien Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), bedömdes effekten av behandling med lovastatin på koronar ateroskleros genom koronarangiografi hos hyperlipidemiska patienter. I denna randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska studie behandlades patienterna med konventionella åtgärder (vanligen diet och 325 mg aspirin varannan dag) och antingen lovastatin 20 mg -80 mg dagligen eller placebo. Angiogrammen utvärderades vid baslinjen och efter två år med datoriserad kvantitativ koronarangiografi (QCA). Lovastatin bromsade signifikant progressionen av lesioner, mätt genom den genomsnittliga förändringen per patient i minsta lumendiameter (det primära slutmålet) och procentuell diameterstenos, och minskade andelen patienter som kategoriserades med sjukdomsprogression (33 % vs. 50 %) och med nya lesioner (16 % vs. 32 %).

I en liknande utformad studie, Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), behandlades patienterna med diet och antingen lovastatin 80 mg dagligen eller placebo. Ingen statistiskt signifikant skillnad mellan lovastatin och placebo sågs för det primära effektmåttet (genomsnittlig förändring per patient i procentuell diameterstenos av alla lesioner) eller för de flesta sekundära QCA-effektmått. Visuell bedömning av angiografer som bildade en samstämmig åsikt om den övergripande angiografiska förändringen (Global Change Score) var också en sekundär endpoint. Vid denna slutpunkt sågs en signifikant avmattning av sjukdomen, med regression hos 23 % av de patienter som behandlades med lovastatin jämfört med 11 % av placebopatienterna.

Den effekt som lovastatin har på utvecklingen av ateroskleros i kranskärlen har bekräftats av liknande fynd i ett annat kärlsystem. I Asymptomatic Carotis Artery Progression Study (ACAPS) bedömdes effekten av behandling med lovastatin på ateroskleros i carotis med hjälp av B-mode ultraljud hos hyperlipidemiska patienter med tidiga carotislesioner och utan känd kranskärlssjukdom vid baslinjen. I denna dubbelblinda, kontrollerade kliniska studie randomiserades 919 patienter i en 2 x 2 faktoriell design till placebo, lovastatin 10-40 mg dagligen och/eller warfarin. Ultraljud av karotisväggarna användes för att bestämma förändringen per patient från baslinjen till tre år i genomsnittlig maximal intimal-medial tjocklek (IMT) av 12 uppmätta segment. Det fanns en signifikant regression av carotislesioner hos patienter som fick enbart lovastatin jämfört med patienter som fick enbart placebo (p=0,001). Det prediktiva värdet av förändringar i IMT för stroke har ännu inte fastställts. I lovastatin-gruppen fanns en signifikant minskning av antalet patienter med större kardiovaskulära händelser jämfört med placebogruppen (5 vs 14) och en signifikant minskning av dödligheten av alla orsaker (1 vs 8).

Ögon

Det fanns en hög prevalens av lenticular opacities vid baslinjen i patientpopulationen som ingick i de tidiga kliniska prövningarna med lovastatin med omedelbar frisättning. Under dessa prövningar noterades uppkomsten av nya opaciteter i både lovastatin med omedelbar frisättning och i placebogrupperna. Det fanns ingen kliniskt signifikant förändring av synskärpan hos de patienter som fick nya opaciteter rapporterade och ingen patient, inklusive de med opaciteter noterade vid baslinjen, avbröts behandlingen på grund av försämrad synskärpa.

En treårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie på hyperkolesterolemiska patienter för att bedöma effekten av lovastatin med omedelbar frisättning på den mänskliga linsen visade att det inte fanns några kliniskt eller statistiskt signifikanta skillnader mellan lovastatin med omedelbar frisättning och placebogrupperna när det gällde incidens, typ eller progression av linsopaciteter. Det finns inga kontrollerade kliniska data som bedömer linsen tillgängliga för behandling efter tre år.