Amiodaron och risk för levercirros: en riksomfattande, befolkningsbaserad studie
Introduktion
Amiodaron är ett klass III-antiarytmiskt läkemedel som ofta används för ventrikulära och supraventrikulära arytmier hos patienter med hjärtsjukdomar, inklusive vänsterkammarfunktionsstörningar.1,2 Amiodaron utövar försumbar negativ inotropisk aktivitet och orsakar en låg frekvens av ventrikulär proarytmi, vilket gör detta läkemedel fördelaktigt för användning hos patienter med hjärtsvikt.3 I de senaste riktlinjerna från 2016 för hantering av förmaksflimmer rekommenderas att för patienter med hjärtsvikt är amiodaron det bästa läkemedlet för att bibehålla sinusrytmen.4,5 Leversjukdom är en vanlig följdsjukdom av avancerad hjärtsvikt och den sträcker sig från lindrig reversibel leverskada till leverfibros och, i den allvarligaste formen, hjärtcirrhos.6 Leverdysfunktion, vare sig den är primär eller följer av hjärtsjukdom, kan väsentligt förändra farmakokinetiken för många mediciner. Tyvärr är vid leverdysfunktion serumläkemedelsnivåer och måleffekter ofta oförutsägbara och de visar ingen god korrelation med den specifika orsaken till leversjukdomen, dess svårighetsgrad eller nivån på leverfunktionen.7
Hepatotoxicitet är en erkänd komplikation till amiodaron som vanligen är lindrig med fördröjd debut. Levercirros är dock en underkänd biverkning av denna amiodaroninducerade hepatotoxicitet.8 Med den höga prevalensen av hepatit B och C i Taiwan löper patienter med infektioner med hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) dessutom en hög risk att utveckla levercirros. Trots detta är sambandet mellan amiodaronbehandling och risken för levercirros hos högriskpatienter okänt. Eftersom leverskador från amiodaron är ovanliga men inte sällsynta.9 Storskalig befolkningsdatabas och långtidsuppföljning ger goda möjligheter att utvärdera sambandet.
Därför syftade vi till att fastställa incidensen av levercirros mellan amiodaronbehandlade och icke-amiodaronbehandlade grupper med hjälp av data från National Health Insurance Research Database (NHIRD). Vi syftade också till att fastställa om HBV- eller HCV-infektion utövar en skadlig effekt på amiodaronanvändare med levercirros.
Material och metoder
Datakällor
Taiwans nationella sjukförsäkringssystem (NHI) har sedan år 2000 täckt mer än 99 % av landets 23 miljoner invånare. I denna studie användes två delmängder av NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 och LHID 2005) för vertikala medicinska journaler från 1997 till 2012. LHID 2000 innehåller fullständiga ursprungliga uppgifter om ersättningskrav för 1 miljon försäkrade personer som slumpmässigt valdes ut från NHIRD-registret år 2000. LHID 2005 innehåller också 1 miljon försäkrade personer som slumpmässigt valdes ut från NHIRD-registret 2005. NHIRD består av anonyma sekundärdata som släppts ut till allmänheten i forskningssyfte. Alla patientuppgifter krypterades med hjälp av samma krypteringsalgoritm för att koppla samman uppgifterna och samtidigt skydda patienternas integritet. I studien valdes slumpmässigt ut 2 miljoner uppgifter om försäkrade individer, som innehåller uppgifter om hälso- och sjukvård inklusive födelsedatum, kön, inkomst, datum för kliniska besök, diagnostiska koder, uppgifter om recept, förfaranden, operationer, utgiftsbelopp och annat. Alla sjukdomar identifierades utifrån ICD-9-CM-koderna (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) i NHIRD. De tillgängliga uppgifterna innehåller ingen identifierande patientinformation. Studien godkändes av National Institutes of Health och Tainan Municipal Hospital.
Studieobjekt
Ett flödesschema över urvalsprocessen av försökspersoner visas i figur 1. Med tanke på att hepatotoxicitet av amiodaronkomplikation vanligtvis är med fördröjd debut, definierade vi ämnen som fick amiodaronmedicin längre än 90 dagar inom ett år var berättigade att ingå i amiodaronkohorten. I studien ingick personer med en ålder mellan 40 och 100 år och de som kunde uppfylla inklusionskriterierna för amiodaronkohorten och som hade fått amiodaronmedicin mellan 1997 och 2010. Försökspersoner som fick amiodaronmedicin <90 dagar inom ett år uteslöts; de som var <40 år eller >100 år gamla; de som hade ofullständiga demografiska uppgifter; de som fick sin första amiodaronmedicinering efter 2010; och de som hade en historia av levercirros, hepatotoxicitet eller leverskada före den första amiodaronmedicineringen uteslöts från amiodaronkohorten. Uppföljningarna inleddes 1 år efter den första amiodaronmedicineringen, vilket också betecknades som indexdatum. Försökspersoner som inte hade tagit amiodaron tidigare valdes ut från databasen och behandlades som kohorten utan amiodaron. De som hade en historia av levercirros, hepatotoxicitet eller leverskada före indexdatumet uteslöts från icke-amiodaronkohorten. Förskriven användning av andra läkemedel, såsom kardiovaskulära läkemedel, diabetesläkemedel, statiner, interferoner och nukleosidanaloger för kronisk hepatit B (CHB), ribavirin eller peginterferon för kronisk hepatit C (CHC), mellan indexdatumet och ett år efter indexdagen beaktades också. Vi sökte CHB-patienter som fick behandling med interferon, lamivudin, adefovir, telbivudin och entecavir. Taiwans NHI-program har strikta bestämmelser om ersättning för nukleosidanaloger. För att få ersättning för nukleosidanaloger krävs att patienterna uppfyller vissa kriterier, t.ex. två gånger förhöjt alaninaminotransferas i serum (≥2×) och förhöjd HBV-DNA-titer (>2 000 IU/mL).10 Vi sökte också CHC-patienter som fick behandling med ribavirin och peginterferon. De CHC-patienter som uppfyllde behandlingskriterierna såsom positiv anti-HCV, två värden (med tre månaders mellanrum) av onormala ALT-nivåer högre än två gånger den övre normalgränsen och leverbiopsi som bevisade leverfibros kunde omfattas av ersättningspolicyn.11 Alla läkemedelsordinationer innehöll datum för beställning, dosering och antal förskrivna dagar för varje utlämnat läkemedel. I studien undersöktes användningen av läkemedlet under en period av 1 år efter indexdatumet. Ämnesmodellerna matchades individuellt i förhållandet 4:1, medan patienterna i amiodaronkohorten matchades med avseende på ålder, kön, propensity scores för komorbiditeter och medicinering samt indexdatum. Icke-amiodaronpatienter som diagnostiserades med levercirros under det första året efter indexdatumet exkluderades också. Alla deltagare observerades noggrant tills följande fall inträffade: 1) diagnos av levercirros, 2) utträde ur NHI-programmet, 3) dödsfall eller 4) experimentperiodens slut (2012). Datumet för tillbakadragande från NHI-programmet har betraktats som en tillförlitlig och noggrann proxy för datum för dödlighet.12,13 Andra mindre situationer för att dra sig tillbaka från programmet, såsom vistelse utomlands, fängelse osv. Komorbiditeter klassificerades som sjukdomar (t.ex. alkoholisk fettlever eller hepatit, CHB, CHC, diabetes mellitus, högt blodtryck, hjärtsvikt och kronisk njursjukdom) som fanns före indexdatumet.
  |
Figur 1 Studiens flödesschema. |
Resultatmått
Diagnosen levercirros identifierades med hjälp av ICD-9-CM-koder. Levercirros skulle uppfylla något av följande inskrivningskriterier för att ingå i studien minst: 1) en eller flera inläggningar i slutenvården med huvuddiagnosen levercirros, eller 2) minst tre registreringar av en diagnostisk kod för levercirros gjord av en gastroenterologspecialist inom 6 månader. För att öka tillförlitligheten av levercirrosdiagnosen identifierade vi de patienter som också fick en ultraljudsundersökning av levern (NHI-procedurkod: 19001C eller 19009C) under studieperioden. Vi identifierade också diagnosen leverkomplikation relaterad till levercirros, såsom hepatocellulärt karcinom, variceblödning, ascites och hepatisk encefalopati. Dekompenserad cirros definierades som utveckling av cirros och encefalopati, cirros och ascites eller cirros och varicealblödning.
Statistiska analyser
Baslinegenskaperna som behövdes för dataanalys av de två kohorterna identifierades från försäkringsfordringsdatafiler. Dessa egenskaper omfattar ålder (40-50, 51-60, 61-70 och >70 år), kön och medicinsk historia (med utvalda komorbiditeter). Antalet levercirrhoser som utvecklades bland de inskrivna personerna under uppföljningsperioden räknades. Cox regressions hazardmodell användes för att beräkna HR, medan P-värden bestämdes med hjälp av log-rank-testet. Stratifierad Cox’s regressions hazardmodell anpassades också för att jämföra kohorten med amiodaron med kohorten utan amiodaron och på så sätt utvärdera de varierande riskerna för att utveckla levercirros. För att fastställa ålderseffekten på utveckling av levercirros utförde vi också Cox regressionsanalys genom att stratifiera åldern i fyra grupper (40-50, 51-60, 61-70 och >70 år). All datahantering och HR-beräkningar genomfördes med hjälp av programvaran Statistical Analysis System (SAS) för Windows (version 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultat
Karakteristik av studiepopulationen
Studien omfattade 8 081 patienter i kohorten med amiodaron. 55,55 % var män och medelåldern var 65,54 år (tabell 1). De vanligaste komorbiditeterna i amiodaronkohorten var alkoholisk fettlever eller hepatit (5,73 %), CHB (1,47 %), CHC (1,58 %), diabetes (28,52 %), högt blodtryck (72,69 %) och hjärtsvikt (10,95 %), medan den förskrivna medicineringen på patienterna omfattade kardiovaskulära läkemedel (36.17 %), diabetesläkemedel (9,96 %), statiner (8,13 %), interferon eller nukleosidanaloger för CHB-behandling (1,10 %) och ribavirin och/eller peginterferon för CHC-behandling (0,43 % respektive 0,24 %). Bland amiodaronkohorten hade 88,34 % av försökspersonerna fått ultraljudsundersökningar av levern i buken.
 |
Tabell 1 Baslinje- och uppföljningsdata för försökspersonerna i studien |
Sambandet mellan levercirros och amiodaron
För att matcha data var incidensen av levercirros signifikant annorlunda mellan de två kohorterna (P=0,0338), 1,21 % i amiodaronkohorten och 0,95 % i kohorten utan amiodaron (tabell 1). Efter justering av möjliga störande faktorer hade dock amiodaronkohorten en icke-signifikant risk för levercirros jämfört med kohorten utan amiodaron, med en justerad HR (aHR) på 1,17 (95 % KI: 0,93-1,47; P=0,1723) (tabell 2). Uppföljningstiden och kumulativa incidenser av cirros för kohorterna med och utan amiodaron visas i figur 2. Signifikanta skillnader observerades mellan amiodaronkohorten och de icke-amiodaronkohorten i levercirrosrelaterad dekompenserad status (0,88 % vs 0,81 %, P=0,0104), såsom hepatocellulärt karcinom (0.27 % vs 0,38 %, P=0,0028), varicealblödning (0,17 % vs 0,17 %, P=0,4904), ascites (0,31 % vs 0,22 %, P=0,5191) och hepatisk encefalopati (0,73 % vs 0,72 %, P=0,0067) (tabell 1).
 |
Tabell 2 Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis |
 |
Figur 2 Kumulativa incidenser av levercirros hos försökspersoner med och utan amiodaron. |
Comorbid sjukdomsstatus och risken för levercirros
Patienterna med hepatit B hade större sannolikhet att drabbas av levercirros än de som inte hade hepatit B i båda kohorterna (tabell S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95 % KI: 2,11-4,98, tabell 2). Patienterna med hepatit C hade högre risk för levercirros än de utan hepatit C i båda kohorterna (tabell S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95 % KI: 7,45-14,04, tabell 2). Patienterna med hjärtsvikt hade högre risk för levercirros än de utan hjärtsvikt i båda kohorterna (tabell S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95 % KI: 1,40-2,54, tabell 2). Dessutom hade patienter som fick kardiovaskulära läkemedel eller diabetesläkemedel större sannolikhet att få levercirros än de som inte fick kardiovaskulära läkemedel eller diabetesläkemedel i båda kohorterna (tabell S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95 % KI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95 % KI: 1,49-3,07, respektive, tabell 2). De patienter som fick statin hade lägre risk för levercirros än de som inte fick statin (P=0,0031, aHR: 0,58, 95 % KI: 0,40-0,83, tabell 2).
Prediktion för förekomst av levercirros i olika åldersgrupper av patienter
För att klargöra sambandet mellan amiodaron och komorbiditeter och risken för levercirros i olika åldersgrupper av patienter utförde vi subgruppsanalyser av dem i åldrarna 41-50, 51-60, 61-70 och >70 år, enligt tabellerna 3-6. Genom att använda Cox regressionsmodell för subkohortanalysen fann vi att de patienter som fick amiodaron i åldrarna 40-50, 51-60, 61-70 och >70 år hade en icke-signifikant risk för levercirros än de som inte fick amiodaron efter att uppgifterna justerats (P=0.1723, aHR: 1,17, 95 % KI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95 % KI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95 % KI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95 % KI: 0,91-1,92). Patienterna med hepatit B i åldrarna 40-50 och 61-70 år hade en högre risk för levercirros än patienterna utan hepatit B efter att uppgifterna justerats (P<0,0001, aHR: 3,24, 95 % KI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95 % KI: 2,09-7,68). Patienterna med hepatit C i åldrarna 40-50, 61-70 och >70 år hade en högre risk för levercirros än patienterna utan hepatit C efter att uppgifterna justerats (P<0,0001, aHR: 10.23, 95 % KI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95 % KI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95 % KI: 9,44-24,85). Patienterna med hjärtsvikt i åldrarna 40-50 och 61-70 år hade en högre risk för levercirros än de utan hjärtsvikt efter att uppgifterna justerats (P<0,0001, aHR: 1,89, 95 % KI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95 % KI: 1,90-4,92). De patienter som fick diabetesläkemedel i åldrarna 40-50 och 61-70 år hade en högre risk för levercirros än de som inte fick diabetesläkemedel efter att uppgifterna justerats (P<0,0001, aHR: 2,14, 95 % KI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95 % KI: 1,39-4,30). De patienter som fick kardiovaskulära läkemedel i åldrarna 40-50, 51-60, 61-70, >70 år hade en högre risk för levercirros än de som inte fick kardiovaskulära läkemedel efter att uppgifterna justerats (P<0.0001, aHR: 6,49, 95 % CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95 % CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95 % CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95 % CI: 6,73-16,18). Dessutom hade de patienter som fick statin i åldrarna 40-50 och 61-70 år en lägre risk för levercirros än de som inte fick statin efter att uppgifterna justerats (P=0,0031, aHR: 0.58, 95 % CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95 % CI: 0,26-0,91).
 |
Tabell 3 Subgruppsanalyser av risken för skrumplever i båda kohorterna: Cox regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 40-50 age group |
 |
Tabell 4 Subgruppsanalyser av risken för cirros i båda kohorterna: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 51-60 age group |
 |
Tabell 5 Subgruppsanalyser av risken för cirros i båda kohorterna: Cox regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 61-70 age group |
 |
Tabell 6 Subgruppsanalyser av risken för cirros i båda kohorterna: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in >70 age group |
Diskussion
Vårt huvudresultat visade att incidensen av levercirros var högre i amiodaronkohorten utan hög risk för levercirros än i kohorten utan amiodaron (1.21 % vs 0,95 %; P=0,030, tabell 1), med en aHR på 1,16 (95 % KI: 0,93-1,44; P=0,1856, tabell 2), efter justering för möjliga confounders. Amiodaron inducerar levercirros, vilket är en ovanlig komplikation vid kronisk oral amiodaronbehandling.14,15 Med framstegen i behandlingen av hjärtsvikt och den ökande åldrande befolkningen får många äldre patienter amiodaronbehandling på grund av dess oersättliga roll vid vänsterkammardysfunktion. Kardiohepatisk interaktion vid hjärtsvikt resulterar i kardiogen leverskada på läkemedelsmetabolismen.16 Det saknades dock storskaliga studier om denna viktiga fråga. Den aktuella studien omfattade en storskalig kohort (identifierade 8 081 fall i amiodaronkohorten) med lång uppföljningstid (upp till 10 år). Vi uteslöt levercirrosdiagnos i båda kohorterna före den här studien och inkluderade flera viktiga komorbiditeter som eventuellt är relaterade till levercirros. Vårt resultat överensstämde med resultatet från Mattar et al,17 som undersökte användningen av amiodaron i en population av 409 patienter med metabolt syndrom eller hjärtsvikt. De fann inga fall av klinisk hepatit, cirros eller dödsfall relaterade till terapeutisk användning av amiodaron i den populationen under en genomsnittlig observationsperiod på 3 år.17 I vår amiodaronkohort hade 10,95 % (885 fall) hjärtsvikt, 28,52 % hade typ 2-diabetes mellitus (T2DM), 72,69 % hade högt blodtryck och 3,05 % hade CHB och CHC. Vårt resultat visade att kronisk användning av amiodaron inte signifikant ökade risken för levercirros i de olika åldersgrupperna. På befolkningsnivå hade korrekt hanterad användning av amiodaron ingen överrisk för levercirros jämfört med patienter som inte fick amiodaron. Med prevalensen av onormala transaminaser i befolkningen är en baslinjemätning en nyckel för att tolka om transaminasnivåerna ökar som svar på amiodaron. Med tanke på den långsamma förändringen av amiodaronexponeringen med förändrad dos och patientmiljö bör det dessutom vara tillräckligt att bestämma ALT-förändringen var tredje månad under det första året för att identifiera toxicitetsproblem. Senare bör adekvata tester utföras var sjätte månad. Noggrann nedåtriktad titrering till lägsta effektiva dos är också viktigt för alla läkemedel, inklusive amiodaron.18
Ett annat viktigt resultat var att hjärtsviktspatienter med hög risk för utveckling av levercirros uppvisade en aHR på 1,89 hos alla studiedeltagare (95 % CI: 1,40-2,54; P<0,0001, tabell 2). Dessa observationer var signifikanta hos yngre patienter (40-50 år och 61-70 år) med hög risk för levercirros och med en aHR på 1,89 och 3,06 (95 % KI: 1,40-2,54; P<0,0001, tabell 3; 95 % KI: 1,90-4,92; P<0,0001, tabell 5, respektive), men inte hos patienter äldre än 70 år. Detta resultat belyste betydelsen av kardiohepatisk interaktion hos hjärtsviktspatienter, som är mindre kliniskt beskriven. Dessutom kan hjärtsviktspatienter uppvisa leverrelaterade symtom, bland annat bukspänning, intermittent obehag i högra övre kvadranten, illamående, tidig mättnad eller anorexi.16 Dessa patienter kan vara omöjliga att skilja från patienter med leversjukdom eller hjärtsvikt på grund av potentiellt subtila presentationer av symtom. Dessa fynd kan förekomma i avsaknad av uppenbar ascites eller ödem i nedre extremiteterna (särskilt hos yngre patienter). Läkare bör därför i hög grad vara medvetna om hjärtsviktsrelaterade kardiohepatiska interaktioner för att minska hjärtsviktsassocierad morbiditet och mortalitet.7,16 Vi föreslår att hjärtsviktspatienter med onormal leverfunktion först bör utvärderas för potentiell gallvägsobstruktion och/eller primär hepatisk patologi innan man tillskriver oegentligheter till hjärtsjukdom.
Denna studie visade att patienter med CHB och CHC hade hög risk för att utveckla levercirros (aHR: 3,24, 95 % CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95 % CI: 7,45-14,04; P<0,0001, respektive). Våra resultat stämmer överens med det tidigare resultatet att CHB och CHC är de främsta orsakerna till kronisk leversjukdom, särskilt cirros.19 Subgruppsanalyser i olika åldersgrupper visade att CHC i hög ålder kan påskynda fibrosprogressionen. Den aHR av CHC för levercirros i åldrar över 71 år var högre än i de yngre åldersgrupperna (40-50 år och 61-70 år). Individer med HCV-infektion är ofta asymtomatiska och omedvetna om sin sjukdom tills allvarliga leversjukdomar uppstår och utvecklas till levercirros.20 Denna observation kan vara orsaken till att patienter med en hög aHR för CHC löper risk att drabbas av levercirros. Dessutom fann man i den aktuella studien att patienter som fick diabetesläkemedel hade större sannolikhet att få levercirros än de som inte fick diabetesläkemedel (P<0,0001, aHR: 2,14, 95 % KI: 1,49-3,07, respektive). Tidigare studier har visat att icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och T2DM är vanliga tillstånd som regelbundet förekommer samtidigt och kan verka synergistiskt för att driva fram negativa resultat.21 Dessutom kan förekomsten av samtidig T2DM i en serie av 432 patienter med biopsibevisad NAFLD öka risken för NAFLD-progression till fibros.22 Våra resultat stämmer överens med det tidigare resultatet att T2DM är en oberoende riskfaktor för fibros. Dessutom var användningen av statiner förknippad med en signifikant 42-procentig minskning av risken för cirros, vilket stämmer överens med resultatet av en nyligen genomförd metaanalys om statiner och risken för cirros hos CHB- eller CHC-patienter.23 I den aktuella studien var dock dessa skyddseffekter tydligare i åldrarna 40-50 år och 61-70 år än i andra åldersgrupper (P=0,0031, aHR: 0,58, 95 % KI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95 % KI: 0,26-0,91, respektive, tabellerna 3-6).
Begränsningar
Denna studie uppvisar flera begränsningar. För det första identifierades diagnosen levercirros genom ICD-9-koder i stället för bekräftande leverbiopsi. Giltigheten av ICD-9-koderna för att definiera cirros var okänd. I den dagliga praktiken utförs dock sällan leverbiopsi av vårdgivare. För att öka noggrannheten i diagnosen cirros rekryterade vi patienter med minst tre registreringar av en diagnostisk kod för levercirros gjord av en gastroenterolog inom sex månader, eller en eller flera inläggningar i slutenvården med diagnosen levercirros. I den aktuella studien hade 88,34 % av patienterna i kohorten med amiodaron och 77,40 % av patienterna i kohorten utan amiodaron fått ultraljudsundersökningar av levern. Överensstämmelsen mellan NHIRD och de självrapporterade uppgifterna från 15 660 personer varierade dessutom mellan 82,5 % och 97,3 %.24 Även om patienternas uppgifter anonymiseras genom den administrativa databasen kan vi inte identifiera symtomen på dekompenserad levercirros och kan inte exakt fastställa allvarlighetsgraden av levercirros, men vi kan identifiera komplikationerna till levercirros som en approximation av sjukdomens allvarlighetsgrad. I den aktuella studien hade cirka 80 % av cirrospatienterna relaterade komplikationer. För det andra hade vi i den aktuella studien ingen information om patientens HBV-virusbelastning eller leverfunktion. Taiwans NHI-program har dock strikta bestämmelser om ersättning för nukleosidanaloger. Endast högriskpopulationer, inklusive patienter med högre baslinje HBV-viral belastning, högre serum ALT-nivå eller högre prevalens av leverdekompensation är berättigade till ersättning. I vår studie var 74 % av CHB-patienterna i amiodaronkohorten jämfört med 70 % av CHB-patienterna i kohorten utan amiodaron berättigade till ersättning för behandlingen (P=0,3515). Dessutom är kriterierna för ersättning för anti-HCV-behandling seropositivitet för anti-HCV och HCV RNA i >6 månader med en förhöjd ALT-nivå. I vår studie var 42 % av CHC-patienterna i kohorten med amiodaron jämfört med 44 % av CHC-patienterna i kohorten utan amiodaron berättigade till behandlingsersättning. Dessa uppgifter gav oss information om andelen HCV-viremiska patienter med onormal leverfunktion i båda kohorterna. För det tredje saknar databasen personlig information som kan påverka risken för cirros, t.ex. information om livsstil, kroppsvikt, kroppsmasseindex, rökvanor och alkoholanvändning. För det fjärde hade den här studien en retrospektiv kohortdesign, och resultaten är utsatta för inneboende selektionsbias. Ytterligare prospektiva studier är nödvändiga för att bekräfta våra observationer.
Slutsats
I den taiwanesiska befolkningen jämfördes patienter i amiodaronkohorten utan hög risk för levercirros med patienter i kohorten utan amiodaron. Patienter med specifika komorbida sjukdomar, inklusive T2DM, CHB, CHC och hjärtsvikt, hade troligen en hög risk att utveckla levercirros. Långtidsövervakning för levertoxicitet hos högriskpatienter med amiodaronbehandling föreslogs. Användningen av statiner var förknippad med en signifikant minskning av risken för levercirros med 42 %.
Oppenbarhetsinformation
Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recent-onset atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: amiodarone or vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
|||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Efficacy of amiodarone in patients with atrial fibrillation with and without left ventricular dysfunction: a pooled analysis of AFFIRM and AF-CHF trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
|||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). En praktisk vägledning för kliniker som behandlar patienter med amiodaron: 2007. Hjärtrytm. 2007;4(9):1250-1259. |
|||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation (ESC-riktlinjer för behandling av förmaksflimmer), utarbetade i samarbete med EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
|||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
|||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Avancerad hjärtsvikt (stadium D): ett uttalande från Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
|||
|
Pendyal A, Gelow JM. Kardiohepatiska interaktioner: konsekvenser för hanteringen vid avancerad hjärtsvikt. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
|||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodarone-induced cirrhosis of liver: what predicts mortality? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
|||
|
LiverTox webbplats. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Drug Record: Amiodaron. Tillgänglig från: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
|||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Samband mellan nukleosidanaloger och risken för hepatit B-virusrelaterat hepatocellulärt karcinomåterfall efter leverresektion. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
|||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
|||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Sjukhusägande och resultat: bevis från stroke- och hjärtbehandling i Taiwan. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
|||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validitet av uppgifter om dödlighet på sjukhus bland patienter med akut hjärtinfarkt eller stroke i National Health Insurance Research Database i Taiwan. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
|||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodaroninducerad levercirros. Rapport om två fall. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
|||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Levercirrhos orsakad av lågdosbehandling med oralt amiodaron. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
|||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatiska interaktioner vid hjärtsvikt: en översikt och kliniska konsekvenser. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
|||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodaronhepatotoxicitet i samband med det metabola syndromet och högersidig hjärtsvikt. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
|||
|
Pollak PT. Hur giftigt är amiodaron för levern? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
|||
|
Liaw YF, Chu CM. Hepatit B-virusinfektion. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
|||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiologi och naturlig utveckling av hepatit C-virusinfektion. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
|||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Icke-alkoholisk fettlever och diabetes. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
|||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
|||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statiner och risken för cirros hos hepatit B- eller C-patienter: en systematisk översikt och en dosresponsmetaanalys av observationsstudier. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
|||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Överensstämmelse mellan självrapporterade och sjukförsäkringsanspråk om utnyttjande av hälso- och sjukvård: en befolkningsstudie. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Tilläggsmaterial
 |
Tabell S1 Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in amiodarone cohort and non-amiodarone cohort |