Amitrazförgiftning: En fallrapport om en ovanlig bekämpningsmedelsförgiftning i Sri Lanka och en litteraturgenomgång
Amitraz är en alfa2 adrenerg receptor agonist. Den stimulerar α2-receptorer i CNS, α2- och α1-receptorer i periferin och hämmar också monoaminooxidas (MAO)-enzymaktivitet och prostaglandin E2-syntesen . Effekterna av amitraz hos djur liknar effekterna av rena alfa 2-adrenerga agonistläkemedel som klonidin . Det kan också feldiagnostiseras som organofosfat- eller karbamattoxicitet, eftersom alla tre har flera liknande kliniska egenskaper . Opioider, barbiturater, bensodiazepiner, fenotiaziner och tricykliska antidepressiva medel kan också uppvisa liknande symtom och tecken vid överdosering. Dess akuta orala median letala dos (LD50) för råttor är 523-800 mg/kg kroppsvikt och > 1600 mg/kg hos möss . Två dödsfall hos människor har rapporterats efter intag av amitraz och en av dem hade fått i sig 6 g av föreningen. Den minsta toxiska dosen som rapporterats av Jorens P. G. et al. är 3,57 mg/kg . Vår patient hade fått i sig 2500 mg oralt (37,8 mg/kg). De kliniska manifestationerna av förgiftning inkluderar CNS-depression, andningsdepression och kardiovaskulära effekter.
I de flesta fallrapporter varierade verkningsdebuten mellan 30-180 min efter intag . I en fallserie av Yaramis, A. et al. hade CNS-depression observerats inom 30-90 min och försvann inom 8 ½ till 14 timmar . Aydin, K. et al. hade beskrivit CNS-depression hos 8 barn som inträffade inom 30-120 minuter och försvann efter 8-18 timmar . Kalyoncu hade dock rapporterat om en snabbare och mer omfattande verkan; fem minuter till sex timmar vid oral exponering och fem minuter till tjugofyra timmar vid dermal exponering. Vår patient förlorade medvetandet 20 minuter efter intag, vilket var relativt snabbt. I nästan alla fall återhämtade sig patienterna helt inom 48 timmar och skrevs ut. Vår patient återhämtade sig också inom 48 timmar.
Som hos vår patient var dåsighet den dominerande manifestationen som observerades i fall av amitrazförgiftning och beror troligen på alfa 2-agonistens verkan. I en fallserie av Yilmaz, H. L., var försämrat medvetande dominerande med dåsighet, desorientering och en medianvärde för den pediatriska Glasgow-komaskalan på 9 . I denna studie hade tre patienter korta generaliserade kramper och Ertekin, V. et al. rapporterade också generaliserade kramper efter amitrazförgiftning. I alla fall reagerade anfallen på diazepam. Djup koma och kräkningar beskrevs också. Ataxi, stupor och koma kunde tillskrivas xylen- och propylenoxidkomponenterna i amitraz . Shitole, D. G. et al., hade rapporterat om hjärnödem i CT av hjärnan hos en patient som hittades medvetslös efter amitrazförgiftning . I djurstudier har CNS-stimulering beskrivits vid låga doser, vilket visade sig i form av hyperaktivitet vid yttre stimuli . Detta har dock inte rapporterats hos människor. Miosis med avsaknad av ljusreflex är också vanligt förekommande . Mydriasis har också beskrivits men är mindre vanligt . Detta beror på att α2-adrenerga agonister i låga doser framkallar miosis genom sin effekt på presynaptiska receptorer och i högre doser orsakar mydriasis genom sin verkan på postsynaptiska receptorer . Hos vår patient var pupillstorleken normal.
Den α1- och α2-agonistiska verkan av amitraz orsakar bradykardi och hypotoni vilket sågs i flera fallrapporter . Vissa behövde intravenös vätska för återupplivning och vissa patienter behandlades med atropin för bradykardi och hypotension . I ett fåtal fall gavs även dopamin som en andra linjens inotrope medel. Aydin, K. et al. hade i sin studie rapporterat ospecifika ST-förändringar i EKG hos sju barn som hade försvunnit helt och hållet . QT-förlängning sågs hos en engelsk bulldogg med amitraz-toxicitet . Hos vår patient visade EKG:t endast sinusbradykardi.
Respirationsdepression är också vanligt och allvarlig andningsdepression hade krävt mekanisk ventilation i vissa fall . Ingen avvikelse har rapporterats i blodgaserna i majoriteten av fallen . Kalyoncu och medarbetare hade dock rapporterat respiratorisk alkalos i två fall, respiratorisk acidos i tre fall och metabolisk acidos i fem fall . Mild respiratorisk alkalos sågs i den arteriella blodgasanalysen hos vår patient. Aspirationspneumonit på grund av kräkningar har också rapporterats .
Som hos vår patient ligger nivåerna av blodureakvävekväve, kreatinin, serumnatrium och kalium vanligtvis inom normalområdet i de flesta fall . Hypernatremi har dock sällan rapporterats . Minimala ökningar av serum ALT- och AST-nivåerna rapporterades också sällan och alla hade återhämtat sig inom några dagar . Den genomsnittliga AST-förhöjningen var högre än den genomsnittliga ALT-förhöjningen i en studie . Ertekin och hans kollegor hade upptäckt förhöjda alkaliska fosfatasnivåer i ett fåtal fall . Tillgängliga bevis tyder dock inte på någon betydande förändring av leverfunktioner, njurfunktioner eller hematologiska parametrar i samband med amitrazförgiftning. Betydelsen av de rapporterade milda förändringarna återstår att fastställa.
Abu-Basha och medarbetare hade visat att amitraz, tillsammans med dess aktiva metabolit BTS 27271, verkar på alfa2D-adrenerga receptorer i bukspottkörtelns öar hos råttor och hämmar insulin och stimulerar glukagonsekretionen . Högt blodsocker med glykosuri har också rapporterats vid förgiftning hos människor. Sänkt kroppstemperatur sågs i flera fall och endast Ulukaya, S. et al. hade rapporterat hypertermi . Hugnet och medarbetare hade visat att hypotermi kunde relateras till den α2-agonistiska aktiviteten hos amitraz genom att administrera det till hundar . Amitraz har visat sig hämma prostaglandin E2-syntesen , vilket kan förklara den febernedsättande och antiinflammatoriska aktiviteten in vivo . Ökad urinproduktion beskrevs i fyra fall av Yilmaz, H. L och sågs även hos hundar . Det postuleras bero på α2 adrenoceptorstimulering som orsakar minskad sekretion av antidiuretiskt hormon (ADH) och renin . α2 adrenoceptorstimulering med amitraz har visat sig orsaka hypomotilitet i mag-tarmkanalen hos hundar . Ogilvies syndrom som kännetecknas av buksmärta, svår ömhet och distension som återhämtade sig efter neostigminadministrering rapporterades hos en 36-årig kvinna efter amitrazförgiftning .
Det finns ingen specifik antidot för amitrazförgiftning och hanteringen är stödjande med övervakning och utvärdering av andnings-, hjärt- och centralnervsystemet. Aktivt kols roll har inte studerats och det finns inga uppgifter som jämför effektiviteten av magsköljning och aktivt kol i förhållande till amitraz. Det kan dock fortfarande övervägas för behandling. I många fall har både magsköljning och aktivt kol prövats , Yilmaz et al. rekommenderar magsköljning endast i massiva doser, som ska utföras efter endotrakeal intubation för att undvika inhalation eller aspirationspneumonit . Atropin har använts med framgång hos patienter som utvecklat bradykardi . Atropinsulfat (0,045 mg/kg, iv) hade ökat hjärtfrekvensen hos hundar och förhindrat amitrazinducerad bradykardi . Yilmaz H. L. hade dragit slutsatsen att atropin endast är effektivt vid symtomatisk bradykardi och att asymtomatisk bradykardi eller miosis inte kräver atropinanvändning . Vid hypotension kan intravenös vätskeåterupplivning och inotropa medel (dopamin eller noradrenalin) läggas till vid behov . Kramper svarar på diazepam och lorazepam . Syre bör ges om syrgasmättnaden sjunker och vissa patienter med allvarlig andningsdepression behöver intubation och vistelse på intensivvårdsavdelning (ICU) .
Flera alfa2-adrenerga antagonister har prövats på djur för att vända effekterna av amitraz. Yohimbin, en α2-adrenoceptorantagonist, förhindrade den amitrazinducerade hyperglykemin , CNS-depression , gastrointestinala effekter, bradykardi , sedering, förlust av reflexer, hypotermi, hypotoni, bradypné och mydriasis . Atipamezol, en ny α2-adrenerg antagonist, förhindrade också effekterna av amitraz med färre biverkningar jämfört med yohimbin . Den icke-selektiva alfa-adrenoceptorantagonisten tolazolin förhindrade vissa effekter . α1-adrenoceptorantagonisten prazosin upphävde inte effekterna av amitraz . Muskarinreceptorantagonisten atropin och opioidreceptorantagonisten naloxon förhindrade inte effekterna av amitraz på CNS.
Med avseende på vår patient var behandlingen huvudsakligen stödjande och symtomatisk med initial stabilisering, minskning av absorptionen och övervakning av komplikationer. Magsköljning utfördes vid presentationen till sjukhuset som en gastrointestinal dekontamineringsmetod. American Association of Poison Centers (AAPC) och European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) rekommenderar att magsköljning inte ska användas rutinmässigt och att den endast ska utföras om patienterna presenterar sig tidigt (inom en timme efter intag) och om det finns ett potentiellt dödligt intag. Hos vår patient var mängden och tidpunkten för förgiftningen oklar vid intagningen. Efter initial stabilisering och uteslutande av kontraindikationer utförde vi därför magsköljning. Aktivt kol gavs inte även om det kunde ha övervägts enligt tidigare beskrivning. Vi rekommenderar också magsköljning eller aktivt kol hos patienter med amitrazförgiftning endast om en stor mängd intagits och om ingreppet kan utföras inom en timme efter intag efter initial stabilisering och luftvägsskydd.
För hypotoni använde vi intravenös vätskeåterupplivning tillsammans med dopamin. Som diskuterats ovan hade dopamin använts i några fallrapporter med framgång. Dopamin är en typ av katekolamin och har inotropa och kronotropa effekter. Vid doser på 5-10 μg/kg/min stimulerar dopamin β1-adrenerga receptorer och ökar hjärtminutvolymen genom att öka hjärtats kontraktilitet med varierande effekter på hjärtfrekvensen. Doser mellan 2-5 μg/kg/min har varierande effekter på hemodynamiken hos enskilda patienter eftersom vasodilatationen (genom dess verkan på dopamin-1-receptorer) ofta balanseras av ökad slagvolym, vilket ger liten nettoeffekt på det systemiska blodtrycket. Eftersom det endast finns mycket få fallrapporter om användning av inotroper vid amitrazförgiftning saknas övertygande uppgifter som stöder någon inotrope som den föredragna första linjen. För att motverka den bradykardi och hypotension som orsakas av amitraz föreslår vi därför att dopamin används i doser på 5-10 μg/kg/min som hos vår patient. Eftersom amitraz hämmar monoaminooxidas bör dosen vara så låg som möjligt. Vi använde alltså en dos på 5 μg/kg/min. Vi använde inte atropin eftersom patienten inte hade symtomatisk bradykardi och hjärtfrekvensen var stabil över 50 slag/min.