Ampicillinresistens och skillnader i resultat vid akut pyelonefrit under förlossningen

Abstract

Syfte. Att mäta incidensen av ampicillinresistenta uropatogener vid akut antepartum pyelonefrit och fastställa om patienter med resistenta organismer hade olika kliniska utfall. Studiedesign. Detta var en sekundär analys av en prospektiv kohortstudie av gravida kvinnor som tagits in med pyelonefrit, diagnostiserad enligt kliniska standardkriterier och laboratoriekriterier. Alla patienter fick ampicillin och gentamicin. Resultat. Vi identifierade 440 fall av akut pyelonefrit. Sjuttiotvå procent (316 fall) hade urinodlingar med identifiering av organism och antibiotikakänslighet. Femtioen procent av uropatogenerna var ampicillinresistenta. Patienterna med ampicillinresistenta organismer var oftare äldre och multiparösa. Det fanns inga signifikanta skillnader i sjukhusförloppet (vistelsetid, antibiotikadagar, intagning i ECU eller återintagning). Patienter med ampicillinresistenta organismer hade inte högre komplikationsfrekvens (anemi, njurdysfunktion, respiratorisk insufficiens eller för tidig födsel). Slutsats. En majoritet av uropatogenerna var ampicillinresistenta, men inga skillnader i utfall observerades hos dessa patienter.

1. Introduktion

Akut pyelonefrit komplicerar 1-2 % av alla graviditeter, vilket gör det till en av de vanligaste medicinska komplikationerna vid graviditet . Escherichia coli förblir den vanligaste patogenen som isoleras vid akut antepartum pyelonefrit, och ampicillin har varit en grundpelare i behandlingen av antepartum pyelonefrit på grund av effektivitet, kostnad och minimal risk för både mor och foster .

På grund av dess samtidiga användning i förebyggande syfte av neonatala grupp B-streptokocksepsis finns det oro för ökande trender av ampicillinresistenta organismer . År 1984 rapporterade Duff en 22-procentig förekomst av ampicillinresistent E. coli vid akut antepartum pyelonefrit. År 2001 rapporterade Hart en 45-procentig förekomst av ampicillinresistenta E. coli vid akut pyelonefrit i antepartum.

Globalt sett ökar antalet antibiotikaresistenta stammar av E. coli . Denna trend i antibiotikaresistens fick Centers for Disease Control and Prevention (CDC) att identifiera undersökning av de kliniska konsekvenserna av antimikrobiell resistens som en prioritet. Dessutom har man hävdat att infektioner med antibiotikaresistenta organismer kan öka risken för misslyckad behandling och sjuklighet . Följaktligen försökte vi mäta förekomsten av ampicillresistens hos uropatogener som orsakar akut pyelonefrit i vår gravida patientpopulation och fastställa om resistenta organismer resulterade i olika kliniska resultat.

2. Material och metoder

Detta är en sekundär analys av en prospektiv longitudinell kohortstudie av 440 gravida kvinnor som diagnostiserats med akut pyelonefrit . Den ursprungliga kohorten omfattade alla gravida kvinnor med antepartum pyelonefrit som togs in på Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, från januari 2000 till december 2001. Kohortstudien var undantagen av Institutional Review Board.

Diagnosen akut pyelonefrit ställdes med kliniska fynd av feber (), flanksmärta och ömhet i costovertebralvinkel tillsammans med laboratoriefynd av pyuri eller bakteriuri (≥20 bakterier per high power field). Rena fångsturinprover mitt i strömmen eller kateteriserade urinprover samlades in för odling. Den presumtiva diagnosen pyelonefrit ställdes dock och behandling påbörjades innan odlingsresultatet kom in. Antimikrobiell behandling omfattade intravenöst ampicillin två gram var sjätte timme och intravenöst gentamicin, bestående av en laddningsdos på 120 mg en gång följt av 80 mg var åttonde timme.

Antimikrobiell känslighet utfördes med hjälp av en buljongmikrodilution och studien använde brytpunkter som fastställts av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimikrobiell känslighet utfördes inte på uropatogener med koloniantal på mindre än 100 000. Ampicillinresistens definierades som en minsta hämmande koncentration (MIC) större än 16 g/mL.

Forskningssjuksköterskor förde rutinmässigt in graviditetsutfall och komplikationer för alla kvinnor som föddes på Parkland Hospital i en tidigare beskriven, validerad och kontinuerligt uppdaterad datoriserad obstetrisk databas . Antepartumdata om kvinnor med akut pyelonefrit infördes i en separat forskningsdatabas som omfattade sjukhusvistelsens längd, antal dagar med intravenös antibiotika, vitala tecken, respiratorisk insufficiens, behov av inläggning på en avdelning för förlängd vård, mängd intravenös vätska som tagits emot och laboratorieutvärderingar, inklusive urinodlingar, komplett blodstatus och kreatinin enligt tidigare beskrivning . Anemi definierades som en hematokrit på mindre än 30 % och njurdysfunktion definierades som kreatinin ≥1,2 mg/dL. Respiratorisk insufficiens definierades som dyspné, takypné och hypoxemi med radiologiska tecken på lunginfiltrat (information om intubation registrerades inte).

Den databas som skapades över patientutfallet vid antepartum pyelonefrit inkluderade urinodlingsresultat per organism, men den innehöll ursprungligen inte information om antibiotikakänslighet. Vi granskade senare på nytt de medicinska journalerna för de 440 patienter som togs in med akut pyelonefrit för att granska antibiotikakänsligheten hos urinodlingarna vid intagningen och förde in dessa i databasen. Dessa uppgifter kopplades därefter elektroniskt till uppgifter om graviditetsutfall från den obstetriska forskningsdatabasen.

Statistiska analyser utfördes med hjälp av SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Jämförelser gjordes med Pearsons chi-square-test för kategoriska data och Students -test för kontinuerliga data. Den statistiska normaliteten utvärderades med hjälp av Shapiro-Wilk-statistiken. För statistiskt icke-normala data ersattes Student’s -test med Wilcoxon rangsummetestet. Mantel-Haenszel chi-square användes för att analysera trender i kategoriska data.

3. Resultat

Den ursprungliga studien omfattade 440 patienter med akut antepartum pyelonefrit. Urinodlingar med identifiering av en organism med tillräckligt många kolonibildande enheter för antibiotikakänslighetstestning fanns tillgängliga för 317 (72 %) av de 440 patienterna i den ursprungliga studien (72 %). Organismerna och resistensnivåerna anges i tabell 1. Även om ytterligare patienter hade positiva urinodlingar utförde vårt laboratorium inte antimikrobiell känslighet för odlingar med färre än 100 000 kolonibildande enheter.

Nyckeltvå procent (92 %) av de kulturer där organismer identifierades och känslighet utfördes växte E. coli. Dessa resultat sammanfattas i tabell 1. De övriga organismer som identifierades med tillräckligt många kolonibildande enheter för att få antibiotikakänslighetstester var Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis och Enterbacter species. Totalt sett var femtioen procent (51 %) av dessa organismer resistenta mot ampicillin.

Vi granskade de demografiska egenskaperna hos patienterna med ampicillinresistenta och ampicillinkänsliga organismer. Som framgår av tabell 2 fanns det ingen signifikant skillnad i etnicitet hos patienter med ampicillinresistenta organismer. Patienterna med ampicillinresistenta organismer hade dock större sannolikhet att vara multiparösa (). Patienterna med ampicillinresistenta organismer var också äldre () (se tabell 3).

Vi analyserade sjukhusförloppen för kvinnor med akut pyelonefrit antepartum och jämförde patienter som infekterats med ampicillinresistenta och ampicillinkänsliga organismer. Som sammanfattas i tabell 4 fann vi inga signifikanta skillnader i sjukhusvistelsens längd, antal dagar med IV-antibiotika som krävdes, inläggning på den förlängda vårdavdelningen eller andelen återinläggningar på sjukhus.

Vi jämförde också frekvensen av vanliga komplikationer vid akut antepartum pyelonefrit mellan ampicillinresistenta och ampicillinkänsliga grupper. Patienter med ampicillinresistenta organismer hade inte högre maximala temperaturer (se tabell 5). Dessutom var infektion med ampicillinresistenta organismer inte förknippad med ökad frekvens av anemi, njurdysfunktion eller respiratorisk insufficiens. Det fanns inte heller någon signifikant skillnad i förekomsten av för tidig födsel mellan de två grupperna.

4. Diskussion

Vi omvärderade en stor prospektiv longitudinell studie av en kohort av kvinnor som sjukhusvårdats med akut antepartum-pyelonefrit för att mäta incidensen av ampicillinresistens i vår patientpopulation och för att avgöra om resistenta organismer resulterade i olika kliniska resultat.

Vår granskning av frekvensen ampicillinresistens visade att majoriteten av de organismer som odlades var resistenta mot ampicillin. Som förväntat var E. coli den vanligaste patogenen som odlades vid akut antenatal pyelonefrit, och 51 % av E. coli-kulturerna var ampicillinresistenta. Detta resultat liknar Harts resultat från 2001 där 45 % av E. coli som orsakar akut pyelonefrit under förlossningen var ampicillinresistent. På samma sätt fann Gupta att från 1992 till 1996 ökade ampicillinresistensen hos E. coli-isolat från 26 % till 34 % hos kvinnor med cystit .

Alla Klebsiella-organismer som odlades var ampicillinresistenta, medan alla Proteus-organismer som odlades var ampicillinkänsliga. Gupta rapporterade en liknande trend hos kvinnor med cystit. Nittioåtta procent (98 %) av Klebsiella-isolaten var ampicillinresistenta, medan endast 8 % av Proteus-arterna var ampicillinresistenta .

I den första rapporten från denna studie fann man en 11.6 % infektion med grampositiva organismer, och majoriteten av dessa identifierades som grupp B-streptokocker . Vårt laboratorium utför inte antimikrobiell känslighet på grupp B Streptococcus eller andra grampositiva uropatogener med mindre än 100 000 cfu.

Vår analys av demografiska egenskaper hos kvinnor med ampicillinresistenta organismer visade inget samband med etnicitet. Den visade dock att infektion med ampicillinresistenta organismer var vanligare hos äldre och multiparösa patienter. Den observerade trenden med ökad förekomst av ampicillinresistens med stigande ålder och paritet kan bero på ökad exponering för antibiotika och tidigare sjukhusvistelser för förlossningar. Båda dessa händelser skulle kunna öka deras risk att förvärva resistenta organismer jämfört med patienter som är yngre och nulliparösa.

Medan effekten av infektion med organismer som är resistenta mot det initiala antibiotikum som används för att behandla infektionen har studerats hos septiska patienter och patienter på intensivvårdsavdelningar, har inga liknande utfallsstudier utförts på akut antepartum pyelonefrit. Hos septiska patienter resulterade infektion med -laktamresistenta stammar av E. coli och Klebsiella i betydligt högre dödlighet . Andra studier som jämförde patientresultat mellan antibiotikakänsliga och antibiotikaresistenta infektioner har visat på längre sjukhusvistelse, ökad frekvens av infektiösa komplikationer och ökade behandlingskostnader . Mot bakgrund av dessa studier genomförde vi denna analys för att bedöma om infektion med antibiotikaresistenta organismer vid akut antepartum pyelonefrit skulle påverka patientutfallet.

I akut antepartum pyelonefrit påverkade inte infektion med organismer som är resistenta mot ampicillin patientutfallet när det gäller sjukhusvistelsens förlopp eller frekvensen av vanliga komplikationer till pyelonefrit. Likheterna i utfall mellan patienter som infekterats med ampicillinresistenta och ampicillinkänsliga organismer är betryggande mot bakgrund av den vanliga användningen av ampicillin och gentamicin för att behandla akut antepartum pyelonefrit och de ökande rapporterna om ampicillinresistenta organismer. Det finns flera möjliga förklaringar till detta resultat.

Den första förklaringen är att även om över femtio procent av de odlade organismerna var resistenta mot ampicillin, fick alla patienter gentamicin utöver ampicillin. Dessutom hade endast en enda patient en organism som var resistent mot gentamicin. Ampicillin och gentamicin kan skapa en farmakologisk synergi som också kan förklara diskrepansen mellan in vitro känslighet och in vivo resultat . Detta väcker också frågan om huruvida behandling med enbart gentamicin skulle vara tillräcklig för att behandla majoriteten av fallen av akut antepartum pyelonefrit.

Den andra förklaringen är att även om dessa organismer var mikrobiologiskt resistenta mot ampicillin, var de kanske inte kliniskt resistenta mot ampicillin. Det vill säga, resistens har definierats på ett antal olika sätt. Den kan definieras genetiskt (genotypiskt), vilket innebär att det finns en genetisk mekanism i bakterien som kodar för resistens mot en klass av antibiotika. Alternativt kan resistens definieras, som här, mikrobiologiskt (fenotypiskt), vilket innebär att det finns en onormalt förhöjd lägsta hämmande koncentration (MIC) som observeras i laboratorietester. Slutligen kan resistens definieras kliniskt som att man inte kan påvisa någon förbättring hos den patient som får läkemedlet .

Wing et al. anspelade på denna skillnad mellan mikrobiologisk resistens och klinisk resistens i sin bedömning av användbarheten av blod- och urinodlingsresultat vid akut pyelonefrit antepartum . I deras studie fick vissa patienter ampicillin och gentamicin medan andra fick monoterapi med en första eller tredje generationens cefalosporin. Trots att de hade en ampicillinresistens på 46 % och en första generationens cefalosporinresistens på 7 % fick 94 % av patienterna lämplig antibiotika när ”lämplig antibiotika” definierades som klinisk förbättring. De fann att endast 6 % av patienterna hade bytt antibiotikabehandling. Av dessa berodde majoriteten av ändringarna på upplevd brist på klinisk respons, inklusive ihållande feber efter 72 timmar, snarare än på odlingarnas känslighetsresultat . Detta resultat fick Wing et al. att dra slutsatsen att blod- och urinodlingar med sensitivitet har begränsad praktisk nytta hos majoriteten av patienter med akut pyelonefrit antepartum. Även om vi anser att odlingsresultaten fortsätter att ha en roll när det gäller att fastställa vilka organismer som orsakar infektionen, hur framgångsrik behandlingen är när det gäller att sterilisera urinen och antibiotikaresistensnivåerna inom vårt sjukhus, håller vi med om att förändringar i den antimikrobiella behandlingen bör styras av det kliniska svaret snarare än att enbart baseras på odlingsresultaten.

Vår studie har flera begränsningar. För det första inkluderade vi endast patienter som hanterades i slutenvård och våra resultat kan inte tillämpas på populationer som hanteras i öppenvård. För det andra var de enda patienter som hade odlingar med antibiotikakänslighet de med gramnegativa organismer, så vi känner inte till graden av ampicillinresistens hos andra patogener eller om ampicillinresistens hos dessa organismer skulle påverka resultaten.

6. Slutsatser

Sammanfattningsvis fann vi inget samband med negativa kliniska utfall hos gravida med akut pyelonefrit som behandlades med ampicillin och gentamicin och som hade ampicillinresistenta gramnegativa uropatogener. Dessa data bör lugna kliniker att denna väletablerade behandlingsregim fortfarande är effektiv i hanteringen av akut antepartum pyelonefrit i de flesta miljöer.