Ampyra

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Mekanismen genom vilken dalfampridin utövar sin terapeutiska effekt har inte helt klarlagts. Dalfampridin är en bredspektrumkaliumkanalblockerare. I djurstudier har dalfampridin visats öka ledningen av aktionspotentialer i demyeliniserade axoner genom hämning av kaliumkanaler.

Farmakodynamik

AMPYRA förlänger inte QTc-intervallet och har ingen kliniskt viktig effekt på QRS-durationen.

Farmakokinetik

Absorption och distribution

Oralt administrerat dalfampridin absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen. Den absoluta biotillgängligheten hos AMPYRA tabletter med förlängd frisättning har inte bedömts, men den relativa biotillgängligheten är 96 % jämfört med en vattenhaltig oral lösning. Tabletten med förlängd frisättning fördröjer absorptionen av dalfampridin i förhållande till lösningsformuleringen, vilket ger en långsammare uppgång till en lägre toppkoncentration (Cmax), utan effekt på absorptionsgraden (AUC). Enstaka doser AMPYRA tablett 10 mg administrerade till friska frivilliga i fastande tillstånd gav toppkoncentrationer som varierade från 17,3 ng/ml till 21,6 ng/ml som inträffade 3 till 4 timmar efter administrering (Tmax). I jämförelse var Cmax med samma 10 mg-dos dalfampridin i en oral lösning 42,7 ng/ml och inträffade cirka 1,3 timmar efter dosering. Exponeringen ökade proportionellt med dosen.

Dalfampridin är i stort sett obundet till plasmaproteiner (97-99 %). Den skenbara distributionsvolymen är 2,6 L/kg.

Det finns ingen uppenbar skillnad i de farmakokinetiska parametervärdena efter administrering av AMPYRA-tabletter till vare sig friska frivilliga eller patienter med MS.

När dalfampridin tas med föda sker en liten ökning av Cmax (12-17 %) och en liten minskning av AUC (4-7 %). Dessa förändringar i exponering är inte kliniskt signifikanta och därför kan läkemedlet tas med eller utan mat.

Metabolism och eliminering

Dalfampridin och metaboliter elimineras nästan fullständigt efter 24 timmar, med 95,9 % av dosen återvunnen i urinen och 0,5 % återvunnen i feces. Det mesta av den utsöndrade radioaktiviteten i urinen var moderläkemedel (90,3 %). Två metaboliter identifierades: 3-hydroxi-4-aminopyridin (4,3 %) och 3-hydroxi-4-aminopyridinsulfat (2,6 %). Dessa metaboliter har visat sig inte ha någon farmakologisk aktivitet på kaliumkanaler.

Dalfampridins skenbara elimineringshalveringstid efter administrering av AMPYRAs tablettformulering med förlängd frisättning är 5,2 till 6,5 timmar. Plasmahalveringstiden för sulfatkonjugatet är cirka 7,6 timmar och halveringstiden för 3-hydroxi-4-aminopyridin kunde inte beräknas eftersom koncentrationerna för de flesta försökspersoner låg nära eller under kvantifieringsgränsen.

In vitro-studier med humana levermikrosomer tyder på att CYP2E1 var det viktigaste enzymet som var ansvarigt för 3-hydroxyleringen av dalfampridin. Identiteten hos de CYP-enzymer som misstänks spela en mindre roll i 3-hydroxyleringen av dalfampridin kunde inte fastställas entydigt.

Specifika populationer

Pediatrisk

Säkerheten och effekten av AMPYRA hos patienter yngre än 18 år har inte fastställts.

Geriatrisk

En populationsfarmakokinetisk analys visade att dalfampridinclearance minskade måttligt med stigande ålder, men inte tillräckligt för att kräva en ändring av dosen.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys antydde att kvinnliga patienter förväntas ha högre maximal dalfampridinplasmakoncentration än manliga patienter. Storleken på dessa skillnader är liten och kräver ingen dosändring.

Njurfunktionsnedsättning

.

Dalfampridins farmakokinetik studerades hos 9 manliga och 11 kvinnliga försökspersoner med varierande grad av njurfunktion. Eliminering av läkemedlet är signifikant korrelerad med kreatininclearance. Totalkroppens clearance av dalfampridin reducerades med cirka 45 % hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CrCl 51-80 ml/min), med cirka 50 % hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 30-50 ml/min) och med cirka 75 % hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min). Den terminala halveringstiden för dalfampridin är cirka 3,3 gånger längre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion men förlängs inte hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Hepatisk nedsättning

Dalfampridins farmakokinetik hos hepatiskt nedsatta personer har inte studerats. Eftersom dalfampridin huvudsakligen utsöndras oförändrat i urinen förväntas inte leverfunktionsnedsättning påverka dalfampridins farmakokinetik eller rekommenderad dosering på ett signifikant sätt.

Ras

Det fanns för få icke-kaukasier i patientpopulationen för att utvärdera effekten av ras.

Läkemedelsinteraktioner

Effekter av samadministrerade läkemedel på dalfampridin

Interferon

Dalfampridins kinetik påverkades inte av samadministration av subkutana injektioner av 8 miljoner enheter interferon beta-1b.

Baclofen

Baserat på en populationsanalys påverkades inte dalfampridins kinetik av baclofen.

Cimetidin

I en klinisk enkeldosstudie tog 23 friska frivilliga personer OCT2-hämmaren cimetidin 400 mg var 6:e timme samtidigt som dalfampridin 10 mg enkeldos. Testreferensförhållandet för AUC0-∞ var 125 % (90 % konfidensintervall: 121 % till 130 %) på grund av en minskning av clearance av dalfampridin .

Dalfampridins effekter på samadministrerade läkemedel

In vitro-data med humana levermikrosomer visade att dalfampridin inte var en direkt eller tidsberoende hämmare av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5. Dalfampridin påverkar sannolikt inte farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer.

Andra in vitro-studier med odlade humana hepatocyter med 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM och 25 μM dalfampridin hade liten eller ingen effekt på CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4/5 enzymaktiviteter. Följaktligen är potentialen för dalfampridin att inducera humana hepatocyter vid terapeutiska koncentrationer avlägsen.

In vitro är dalfampridin inte ett substrat eller en hämmare för p-glykoproteintransportören. Det är osannolikt att farmakokinetiken för AMPYRA påverkas av läkemedel som hämmar p-glykoproteintransportören och det är inte troligt att dalfampridin påverkar farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för p-glykoproteintransportören.

Kliniska studier

Effektiviteten av AMPYRA när det gäller att förbättra gångförmågan hos patienter med multipel skleros utvärderades i två adekvata och välkontrollerade prövningar med 540 patienter. Patienterna i dessa två kliniska prövningar hade en genomsnittlig sjukdomsduration på 13 år och en genomsnittlig Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) poäng på 6.

Studie 1 var en randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie på 21 veckor (en vecka efter screening, två veckors enkelblind placeboinledning, 14 veckors dubbelblind behandling och 4 veckors uppföljning utan behandling) på 301 patienter med multipel skleros vid 33 centra i USA och Kanada: 229 patienter tilldelades AMPYRA 10 mg två gånger dagligen och 72 patienter tilldelades placebo. Totalt 283 patienter (212 AMPYRA och 71 placebo) genomförde alla studiebesök. Patienternas inklusionskriterier omfattade förmågan att gå 25 fot på 8-45 sekunder. Kriterier för uteslutning av patienter var anamnes på anfall eller tecken på epileptiform aktivitet på ett screening-EEG, och debut av en MS-exacerbation inom 60 dagar.

Studie 2 var en randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie under 14 veckor (en vecka efter screening, två veckors enkelblind placeboinledning, nio veckors dubbelblind behandling och två veckors uppföljning utan behandling) med 239 patienter med multipel skleros vid 39 centra iUSA och Kanada: 120 patienter tilldelades 10 mg två gånger dagligen och 119 tilldelades placebo. Totalt 227 patienter (113 AMPYRA och 114 placebo) fullföljde alla studiebesök. De inklusions- och exklusionskriterier för patienter som användes i studie 1 användes i studie 2, och dessutom exkluderades även patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Det primära effektmåttet i båda studierna var gånghastighet (i fot per sekund) som mättes med Timed 25-foot Walk (T25FW), med hjälp av en responder-analys. En responder definierades som en patient som uppvisade snabbare gånghastighet vid minst tre besök av fyra möjliga under den dubbelblinda perioden än det maximala värdet som uppnåddes vid de fem icke-dubbelblindabehandlingsbesöken (fyra före den dubbelblinda perioden och ett efter).

En signifikant större andel av patienterna som tog AMPYRA 10 mg två gånger dagligen var responders, jämfört med patienter som tog placebo, mätt med T25FW (studie 1: 34,8 % jämfört med 8,3 %; studie 2: 42,9 % jämfört med 9,3 %). Den ökade svarsfrekvensen i AMPYRA-gruppen observerades i alla fyra huvudtyper av MS-sjukdomsförlopp.

Under den dubbelblinda behandlingsperioden hade en signifikant större andel av patienterna som tog AMPYRA 10 mg två gånger dagligen en ökning av gånghastigheten på minst 10 %, 20 % eller 30 % från utgångsvärdet, jämfört med placebo (figur 1 och figur 2).

Figur 1: Genomsnittlig förändring av gånghastighet (%) från baslinjen under den dubbelblinda fasen i studie 1

Figur 2: Genomsnittlig förändring av gånghastighet (%) från baslinjen under den dubbelblinda fasen i försök 2

I försök 1 och försök 2, visades konsekventa förbättringar av gånghastigheten vara förknippade med förbättringar av patienternas självbedömning av ambulatoriskt funktionshinder, MSWS-12 (Multiple Sclerosis Walking Scale), för både läkemedels- och placebobehandlade patienter. En skillnad mellan läkemedel och placebo fastställdes dock inte för detta utfallsmått.

Majoriteten av patienterna i dessa prövningar (63 %) använde immunmodulerande läkemedel (interferoner, glatirameracetat eller natalizumab), men omfattningen av förbättringen av gångförmågan var oberoende av samtidig behandling med dessa läkemedel. Inga skillnader i effektivitet baserat på grad av funktionsnedsättning, ålder, kön eller kroppsmasseindex upptäcktes. Det fanns för få icke-kaukasier i patientpopulationen för att utvärdera effekten av ras.