Amyloidkardiomyopati

Amyloidoser är en grupp degenerativa sjukdomar hos människor som kännetecknas av att aggregat av onormalt veckade proteiner avsätts i enskilda eller flera organ. Neurologiska amyloidoser, såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdom, har fått det största erkännandet, men det finns också många systemiska amyloidoser som påverkar många målorgan, inklusive hjärtat.

Kardiell amyloidos är i första hand förknippad med systemisk produktion och frisättning av många amyloidogena proteiner, särskilt immunoglobulin lätt kedja eller transthyretin (TTR). AL (light chain amyloidosis) är resultatet av en klonal plasmacellsdyskrasi och produktion av amyloidgena light chain-proteiner. TTR-amyloidos kan vara resultatet av normalt amyloidogent TTR-protein av vildtyp som ses hos äldre (känd som senil systemisk amyloidos eller ATTRwt) eller av mutationer i TTR-proteinet (ATTRm) som vid familjär amyloidkardiomyopati.1,2 Kardiell avlagring av amyloidogena proteiner resulterar ofta i en aggressiv form av hjärtsjukdom med resulterande hjärtsvikt som till stor del är resistent mot många vanliga hjärtsviktsterapier. Även om man tidigare trodde att det var en sällsynt sjukdom, har man på senare tid erkänt att hjärtamyloidos är mycket vanligare. AL-amyloidos, den vanligaste orsaken till systemisk amyloidos i den utvecklade världen, har till exempel en incidens som liknar den för Hodgkinlymfom eller kronisk myeloisk leukemi och var allmänt underdiagnostiserad på grund av dess tvetydiga presentation och snabba dödlighet. På samma sätt har obduktionsstudier identifierat betydande kardiell avlagring av TTR-avlagring av vildtyp hos över 25 % av individer >80 år.3 Utbildning av läkare har tillsammans med nu allmänt tillgängliga analyser för diagnos och övervakning (t.ex. den serumfria LC-analysen Freelite) och förbättrad kardiell avbildning bidragit till att diagnosen har ökat. Förutom ekokardiografi med ultraljud och sen gadoliniumförstärkning genom kardiell magnetresonansavbildning4 har nyare avbildningsmetoder med 99mTc-pyrofosfat4,5 och florbetapir6 förbättrat upptäckten, övervakningen av sjukdomsprogressionen och behandlingssvaret vid hjärtamyloidos. I och med att dessa avbildningsmetoder blir mer lättillgängliga är det troligt att identifieringen av hjärtamyloidos bara kommer att fortsätta att öka. Det är också troligt att dessa icke-invasiva avbildningsmetoder nu kommer att användas för att även screena personer med förhöjda riskfaktorer för att utveckla hjärtamyloidos, inklusive patienter med monoklonal gammopati av obestämd betydelse och smältande multipelt myelom som löper risk att drabbas av AL-amyloidos, samt asymtomatiska genbärare7 och afroamerikaner som bär på TTR V122I-mutationen8 , som löper risk för TTR-amyloidos. Även vid sjukdomar som man tror är lokaliserade, t.ex. Alzheimers sjukdom, har APP (amyloid β-prekursorprotein)-avledande Aβ-protein påträffats i hjärtat9 . Med över 10 % av befolkningen över 65 år som för närvarande drabbas av Alzheimers sjukdom och som bara förväntas öka, kan den potentiella ökningen av hjärtamyloidos och sekundär hjärtmorbiditet också öka markant.

Med tanke på den förväntade ökningen av hjärtamyloidoser finns det, förutom förbättrad diagnostik och övervakning med hjälp av avbildning, ett stort behov av att utveckla riktade terapier. Sådana terapier måste motverka inte bara de amyloidfibriller som orsakar fysisk skada på hjärtat utan också de prefibrillära felveckade proteinerna som är proteotoxiska och de skadliga signalvägar som utlöses av dessa felveckade proteiner. Utvecklingen av sådana terapier kommer att kräva en bättre förståelse av de grundläggande mekanismerna för amyloidos i hjärtat. Lyckligtvis är större forskningsinsatser redan på gång. Det har skett en stadig ökning av publikationer med nyckelorden hjärta och amyloidos under de senaste tio åren (figur ). Om man jämför med forskningens historia när det gäller Alzheimers sjukdom (figur ) tycks hjärtamyloidos spegla det tidiga 1980-talet – då ett ökat erkännande av sjukdomsbördan ledde till ökade forskningsinsatser. Intressant nog tycks antalet publikationer inom amyloidforskningen följa kinetiken för amyloidfibrillbildningen med en eftersläpningsfas som nu ger upphov till en tillväxt-/förlängningsfas och slutligen en jämviktsfas (figur ).

Och även om den grundläggande orsaken till amyloidsjukdomar är väletablerad, nämligen produktion (eller överproduktion) av prekursorproteiner som veckar sig felaktigt, aggregeras och bildar amyloidfibriller i distala vävnader, finns det fortfarande många andra grundläggande frågor som förblir obesvarade. På proteinnivå har strukturen hos det prefibrillära proteinet i cirkulationen och i olika vävnader inte klart definierats för LC och TTR eller effekten av posttranslationella modifieringar. På organnivå förstår vi inte den varierande organtropism som observerats hos patienter med AL-amyloidos. På samma sätt utvecklar patienter med ATTRwt vanligtvis inte den försvagande neuropati som ofta förekommer i många av de familjära formerna av ATTRm, trots att det bara finns en enda aminosyraskillnad i det muterade proteinet. Interaktionen mellan de prefibrillära proteinerna och den lokala vävnadsmiljön på den plats där amyloidavlagringen sker är dåligt förstådd. På organismnivå återstår att ta reda på bidraget från andra värdfaktorer, t.ex. inflammation, åldrande, genetik och kön (ATTRwt drabbar nästan uteslutande män). En brist som har bromsat undersökningen av dessa grundvetenskapliga frågor och utvecklingen av riktade terapier har varit bristen på lämpliga djurmodeller som återger de primära hjärtfenotyperna och andra olika sjukdomspatologier som observeras hos människor. Historien om djurmodeller för de neurologiska amyloidsjukdomarna, främst Alzheimers sjukdom, har visat att utvecklingen av djurmodeller är en lång process med dussintals olika modeller som var och en endast manifesterar en del av komponenterna (orsak, symtom, beteende, fysiologi och patologi) i en multifaktoriell sjukdom.10 Även om modeller som endast replikerar en partiell fenotyp gör det möjligt att fokusera på studier av specifika faktorer och deras bidrag till en viss fenotyp ger sådana modeller också upphov till falska upptäckter och artefakter. Bristen på idealiska modeller kan vara en möjlig förklaring till varför många terapier är effektiva i prekliniska djurstudier men misslyckas i försök på människor. Många försök har gjorts för att skapa lämpliga djurmodeller för AL-amyloidos, från mus till fiskar och maskar.11-14 De flesta av dessa modeller har varit begränsade när det gäller att uppnå korrekt fenotyp eller patologi. Musmodeller av TTR har på ett blygsamt sätt kunnat återskapa en viss fenotyp med minimal patologi eller patologi utan hjärtfenotyp.15 Enbart överuttryckning av det amyloidogena prekursorproteinet har varit otillräckligt för att framkalla hela sjukdomsspektrumet hos någon art. I provröret kan amyloidfibriller genereras från prekursorproteiner i avsaknad av andra faktorer, men icke-fysiologiska förhållanden är nödvändiga för att orsaka fibrillbildning på en laboratorietidsskala (pH, jonstyrka, värme och omrörning är alla former av in vitro-stress). I likhet med hypotesen om flera träffar i cancerogenesen kan det krävas flera träffar för amyloidosens patogenes eller en perfekt storm av underliggande faktorer. Vilka är dessa andra träffar? En viktig men dåligt förstådd faktor är det naturliga åldrandet. Många kardiella amyloidoser är åldersassocierade sjukdomar. När det gäller TTR finns det cirkulerande proteinet redan från födseln, men det orsakar betydande amyloidaggregation och vävnadsskador först årtionden senare. Huruvida stress, skada eller lokal vävnadsinflammation bidrar till den amyloidogena aggregeringen och deponeringen är fortfarande okänt. De åldersrelaterade förändringarna omfattar men är inte begränsade till oxidativ stress, lokal vävnadsinflammation, mitokondriell dysfunktion och metabolisk dysreglering, som alla kan påverka proteinveckning/felveckning och efterföljande avlagring av amyloid i vävnaden, och utgör viktiga ämnen för framtida forskning. I avsaknad av högtrovärdiga djurmodeller finns det ett större behov av nära samarbete och datautbyte mellan större kliniska centra för hjärtamyloid på nationell och internationell nivå för att främja humanbaserad forskning för att avslöja sjukdomsmekanismer, för att utveckla nya och individanpassade behandlingsstrategier och för att utbilda nästa generation av forskare, läkare och medicinska forskare.

När grundforskningen och den kliniska forskningen går in i tillväxtfasen för hjärtamyloidos kommer det att vara absolut nödvändigt att svaret på den ökande prevalensen av sjukdomen är en bredare anpassning av känsliga avbildningsmodaliteter, tidigare diagnos och utveckling av riktade terapier. På grund av sjukdomens komplexitet och mångfalden av fenotyper är det troligt att en effektiv behandling kommer att kräva precisionsbaserade metoder. Endast genom en mer definitiv förståelse av sjukdomsmekanismerna kommer sådana terapier att bli verklighet, och sjukdomen kommer återigen att bli en sällsynthet.

Acknowledgments

Vi erkänner de enorma bidragen från de avlidna doktorerna Carl Apstein och David Seldin, inklusive deras inspiration, stöd och uppmuntran för så många i strävan efter amyloidforskning. Vi vill också tacka för stödet från Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program och The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicine.

Fotnoter