Analeptika

PSYKISK AVHÄNGELSE

Till och med kunskap om frekvensen och symtombilden av fysiskt beroende av droger och förmågan att byta ut dem kan man inte avgöra vilken effekt av drogen som motiverar människan att ta den tvångsmässigt och kontinuerligt. I djurförsök kan psykiskt beroende endast imiteras i analoga försök. Utifrån hypotesen att viljan att ta ett läkemedel icke-medicinskt initieras och upprätthålls av farmakodynamiskt inducerade psykiska faktorer som också kan reproduceras i djurförsök, har man testat om och under vilka förhållanden djur självadministrerar läkemedel, fortsätter och till och med ökar denna självinjektion.

Praktiskt taget alla substanser som får djur att vidmakthålla eller öka självinjektionen kan framkalla ett psykiskt beroende hos människan. Genom att tillämpa ett sådant test kan man alltså i princip förutsäga förekomsten av missbruksansvar. Dessa förfaranden ger emellertid endast ett mycket begränsat utbud av kvantitativa uppgifter om potentialen för psykiskt beroende, även om missbrukspotentialen hos lugnande läkemedel och mindre lugnande medel är klart mindre betydande än hos opioider och stimulantia.

Fortsatta överväganden utgår från tesen att alla missbrukade substanser, även de som endast leder till psykiskt beroende, har klart definierade beroendeskapande farmakodynamiska verkningar. Vi tror att ”gilla”, ”sug” eller ”söka” är det psykiska uttrycket för en farmakologiskt inducerad störning i hjärnans funktioner, som ännu inte kan lokaliseras med säkerhet.

Och även om kvaliteten på de subjektiva känslor som orsakas av lugnande droger, eller av droger som verkar som depressiva i vissa doser (pentobarbital, klorpromazin och alkohol -PCAG), skiljer sig från den som orsakas av morfin och amfetamin (MBG) (Haertzen, 1966), måste det undersökas om de trots allt har några gemensamma farmakologiska effekter, vilket skulle kunna förklara deras förmåga att orsaka beroende.

Positivt färgade känslor efter att ha tagit en drog är uppenbarligen inte nödvändiga för fortsatt användning av dem. Snarare kan psykiskt beroende utvecklas av ämnen som ger upphov till reaktioner som först betraktas som obehagliga av icke missbrukande konsumenter. I detta sammanhang är Martins (1977) undersökningar mycket intressanta. Han fann att människor utan narkotikaerfarenhet i allmänhet uppfattar effekterna av amfetamin och pentobarbital som behagliga, men inte effekterna av morfin och heroin, medan före detta användare inte bara uppfattar amfetamin och pentobarbital som behagliga utan även morfin och heroin. Liknande resultat publicerades av Lasagna och medarbetare redan 1955.

För övrigt fortsätter eller till och med ökar aversiva stimuli som t.ex. elchocker i självförsök under vissa förhållanden hos apor (Kelleher och Morse, 1968). Även postulatet att enbart rädslan för abstinenssyndrom tvingar konsumenterna att fortsätta använda droger verkar tveksamt, särskilt eftersom åtminstone ”sökande” uppträder många timmar innan abstinenssymptomen börjar.

I djur är det lätt att visa att verkningsmönstret för beroendeframkallande droger förändras efter kronisk behandling. Hos såväl möss som råttor utvecklades tolerans mot olika depressiva effekter av morfin varken i samma takt eller i samma utsträckning. Dessutom har en mycket mindre förskjutning av dos-respons-kurvan till höger observerats när det gäller flera symtom på stimulering som bestämts i öppen fältproceduren (Fernandes m.fl., 1977a; 1977 b). Liknande observationer har rapporterats av oss med hjälp av ett annat experimentellt arrangemang. När morfin administreras kroniskt till råttor åtföljs utvecklingen av tolerans mot katalepsi av en ökning av stereotypier och, hos hjärnlesionerade djur, av uppkomsten av intensiv rotation. Även tolerans mot två effekter av diazepam och fenobarbital (antikonvulsivt och inkoordination i rotarodtestet) utvecklas i olika grad (Fuxe m.fl., 1975).

Redan 1950 rapporterade Isbell och medarbetare att försökspersoner som kroniskt fick ökande doser av barbiturater, efter en inledande period av upprymdhet, blev förvirrade, förvirrade, irriterade, grälsjuka och stridslystna. Alla dessa resultat påminner om det faktum att lugnande droger efter kronisk användning i många fall inte längre är lugnande utan stimulerande.

Sammanfattningsvis måste vid kronisk användning av beroendeframkallande droger en mekanism sättas igång som modifierar inte bara vegetativa reaktioner eller motorisk aktivitet utan även känslor. Dessa förändringar kan vara ansvariga för att upprätthålla konsumtionen, medan det i det enskilda fallet inte är avgörande om effekterna upplevs som positiva eller inte (recension Mello, 1976).

Inte hittills har det publicerats någon recension där variationerna i mönstret av drogernas särskilda egenskaper efter kronisk behandling jämförs med respektive substans beroendepotential.

Så på ett visst sätt uttalar barbiturater, metakvalon, meprobamat och bensodiazepiner en dissociation av olika hjärnfunktioner. Särskilt methaqualonanvändare karakteriserar kombinationen av avslappning och extatiska känslor som förföriskt behaglig. För att fullt ut kunna njuta av denna effekt försöker de med all sin energi att kämpa mot sömnen (Stille, 1976). Det är i detta sammanhang anmärkningsvärt att en liknande ökning av β-frekvenser också finns i centralt antikolinerga substanser (Fink, 1964; Klett och Johnson, 1957; Saletu, 1976) och antihistaminika (Goldstein m.fl., 1968; Saletu, 1976). Efter antikolinergika leder den ökade vaksamheten i extrema fall till rastlöshet tillsammans med förändringar i medvetandet och déliranttillstånd (Vojtechovsky m.fl., 1966). Anmärkningsvärt nog missbrukas Mandrax, en kombination av metakalon och difenhydramin, oftare än enbart metakalon. En intressant fråga är således i vilken utsträckning centrala antikolinergika intensifierar de stimulerande effekterna av methaqualon och andra lugnande läkemedel på β-frekvensen i EEG. Antipsykotika, särskilt neuroleptika, har också, särskilt hos icke-psykotiska patienter, depressiva och antikolinergiska egenskaper. Men hämning av den elektriska excitabiliteten i limbiska system och ökning av β-frekvenser i EEG saknas (Saletu, 1976; Schallek och Kuehn, 1965). Snarare observeras en minskning av vaksamheten. Istället dominerar en ökad excitabilitet i det striatala systemet tillsammans med akinesi, katalepsi och rigor (Stille, 1971). Allmän depression med ett sådant sätt av motorisk immobilisering leder uppenbarligen inte till en positivt upplevd avslappning och upplevs till och med som dysforisk.

Då den ökade excitabiliteten i det striatala systemet efter neuroleptika bygger på blockering av de dopaminerga hämmande afferenserna är det att överväga om denna effekt är kopplad till det saknade missbruket av dessa substanser. Det är också värt att notera att dopaminerga substanser som amfetamin och kokain har en hög potential för psykiskt beroende. Även morfin har, om än dolda, dopaminerga effekter, särskilt vid upprepad användning (Kuschinsky, 1977), ett resultat som kan härledas från stereotypier och cirklande hos unilateralt lesionerade råttor (Stille, 1978, opublicerat). Carlsson och medarbetare (1972) samt Bustos och Roth (1976) beskrev ett ökat impulsflöde i det nigrostriatala systemet med ökad dopaminomsättning med etanol. Endast bensodiazepiner är oförenliga med detta system. De minskar vid akut prövning dopaminomsättningen i corpus striatum (Taylor och Laverty, 1969). Sannolikt vänder effekten på det dopaminerga nigrostriatala systemet vid kronisk behandling.

I detta sammanhang är det intressant att den starkt dopaminerga receptorblockeraren pimozid orsakar en dosrelaterad (0,0625 till 0,5 mg/kg) ökning av frekvensen av självadministreringsfrekvensen av kokain; vid högre doser förekom ingen självadministrering. Dessa effekter av pimozid verkar parallella med effekterna av belöningsreduktion och belöningsbestämning i allmänhet och tyder således på en viktig roll för dopaminerga mekanismer i hjärnan vid förmedling av kokainförstärkning (DeWit och Wise, 1977).

Med ingrepp enbart i de dopaminerga systemen kan man dock inte härleda någon övertygande uppfattning om hela mekanismen för utveckling av psykiskt beroende. Men upptäckten av ett dopaminergt belöningssystem i det mediala främre hjärnbunten gav ytterligare ett argument för en dopaminhypotes om beroende (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Och även om det inte uppmärksammas särskilt mycket verkar den kliniska observationen vara viktig, nämligen att potentialen för psykiskt beroende av beroendeframkallande droger hos patienter med endogena psykiska sjukdomar är avsevärt liten jämfört med den hos friska personer eller t.ex. hos patienter med cancer.

Under den förneuroleptiska perioden, inom vilken behandling av psykotiska patienter med relativt höga doser av ett extrakt av opiumalkaloider eller morfin förekom, kom endast ett enda fall av beroende att bli känt (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) trodde sig kunna avbryta autismen hos långvariga tunga schizofrena patienter genom att framkalla ett morfinbegär hos dem. Han antog att de, liksom ”normala” missbrukare, måste tvingas av sitt beroende att tillhandahålla morfinet hur som helst. Men besviket måste Gelma inse att detta antagande inte kunde styrkas. Dessutom fann han att hans patienter i allmänhet bara uppvisade mindre abstinenssymptom efter abstinens från de relativt höga morfindoserna.

I år har dessa observationer bekräftats av Schrappe. Några av hans patienter nådde doser på 300 mg morfin dagligen, en dos som hos icke schizofrena patienter skulle framkalla svåra abstinenssymtom efter ett omedelbart tillbakadragande. Det återstår att beakta att ett kännetecken för schizofrena sluttillstånd är en vegetativ stelhet och torpiditet; därmed är sådana motregleringar som beskrivs i Himmelsbachs teori (1942; 1943) knappast möjliga. Schrappe (1978) har dock också behandlat cykliska depressioner (tidigare den viktigaste indikationen för opioder) med metadon. Hos dessa patienter förändras i allmänhet inte de vegetativa reaktionerna och de förväntade abstinenssymptomen uppträder. Å andra sidan uppvisade de aldrig ett beroendeframkallande beteende som sökande och begär, dvs. det sker en upplösning av det psykiska och fysiska beroendet. Det verkar därför som om psykiska sjukdomar, och i synnerhet parkinsonism, är kopplade till en motståndskraft mot utveckling av psykiskt beroende av beroendeframkallande droger.

En annan indikation på sambandet mellan dopaminerga system och beroende kan erhållas genom observationer vid behandling av alkoholister och missbrukare som är beroende av andra droger med apomorfin (Amitai m.fl., 1972; Beil m.fl., 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter m.fl., 1972). Som Beil (1977) rapporterade är de positiva effekterna av apomorfinbehandling imponerande: de abstinenssymtom som uppstår i början tolereras av patienten; behovet av drogen (barbiturat, diazepam, tilidin) eller alkohol försvinner efter fyra dagar, ångest minskar och ett allmänt lugn inträder. Patientens personlighet tenderar att rekonstrueras och alla patienter rapporterar en aversion mot alkohol respektive de andra drogerna. I de flesta fall återkom normal sömn utan lugnande medel under de första två veckorna. De apomorfin-doser som används ligger under tröskelvärdet för illamående. Apomorfin stimulerar dopaminreceptorer. Åtminstone verkar det vara möjligt att apomorfin hos psykiskt beroende patienter kan utgöra en ersättning för vissa dopaminerga effekter av amfetamin, alkohol eller tilidin. Med en sådan ”mättnad” av det dopaminerga belöningssystemet dämpas troligen suget efter de beroendeframkallande drogerna.

Vår genomgång av den farmakologiska litteraturen om mekanismen för utveckling av psykiskt beroende av lugnande droger ledde oss till det dopaminerga systemet. Bevis för dess deltagande återstår att finna. Det verkar snarare osannolikt att de somatiska orsakerna till beroendet bygger på påverkan av endast ett enda transmittorsystem. Förmedlingen och bearbetningen av impulser och därmed av information i hjärnan inbegriper olika transmittorsystem som står i ett komplext inbördes förhållande till varandra. Vår hypotes ska därför uppfattas som en stimulans för att bekräfta, ändra eller till och med motsäga sådana idéer.