Andexanet Alfa för reversering av faktor Xa-hämmare

Karakteristik av deltagarna

Från mars 2014 till maj 2015 tilldelades totalt 101 deltagare (48 i apixabanstudien och 53 i rivaroxabanstudien) slumpmässigt att få andexanet, och 44 deltagare (17 i apixabanstudien och 27 i rivaroxabanstudien) tilldelades slumpmässigt att få placebo. Medelåldern för deltagarna var 57,9 år och 39 % var kvinnor. Behandlingsgrupperna var balanserade med avseende på baslinjegenskaper (tabell S1 i det kompletterande tillägget).

Effekt av Andexanet på reversering av antikoagulation

Figur 1.Figur 1. Tidsförlopp för antifaktor Xa-aktivitet före och efter administrering av Andexanet.

Antifaktor Xa-aktivitet hos personer som hade fått antikoagulationsbehandling med apixaban eller rivaroxaban mättes före och efter administrering av andexanet eller placebo på studiedag 4. Streckade linjer anger slutet av administrering av bolus eller infusion. Panel A visar data från deltagare i apixabanstudien (ANNEXA-A) som fick andexanet som 400 mg intravenös bolus eller placebo; panel B deltagare i rivaroxabanstudien (ANNEXA-R) som fick andexanet som 800 mg intravenös bolus eller placebo; Deltagare i panel C i apixabanstudien som fick andexanet som en 400 mg intravenös bolus plus en infusion på 4 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Deltagare i panel D i rivaroxabanstudien som fick andexanet som en 800 mg intravenös bolus plus en infusion på 8 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Olika skalor längs x-axeln i varje diagram används för att möjliggöra visualisering av den omedelbara, kortsiktiga dynamiken samt den mer långsiktiga dynamiken av anti-faktor Xa-aktiviteten efter andexanetbehandling. Punkterna i grafen representerar den genomsnittliga anti-faktor Xa-aktivitetsnivån, och I-balkarna anger standardfelet. Det fanns en signifikant skillnad (P<0,05) i den procentuella förändringen av anti-faktor Xa-aktiviteten (i förhållande till aktivitetsnivån före bolus) mellan andexanet och placebo fram till 2 timmar efter administrering av bolus eller infusion.

Antifaktor Xa-aktiviteten reducerades snabbt (inom 2 till 5 minuter) i större utsträckning efter administrering av en bolus av andexanet än efter administrering av placebo, både i apixabanstudien (genomsnittlig minskning, 94±2% jämfört med 21±9%; P<0,001) och i rivaroxabanstudien (92±11% jämfört med 18±15%, P<0,001) (figur 1A och 1B, och tabell S2 i den kompletterande bilagan). Efter avslutad administrering av andexanetbolus kvarstod reverseringen av anti-faktor Xa-aktiviteten i 2 timmar, ett resultat som överensstämmer med läkemedlets farmakodynamiska halveringstid (cirka 1 timme). Anti-faktor Xa-aktiviteten återgick gradvis till de nivåer som sågs hos deltagare som fick placebo. När andexanet administrerades som en bolus plus en 2 timmars infusion minskade det också anti-faktor Xa-aktiviteten i större utsträckning än placebo, både i apixabanstudien (92±3 % jämfört med 33±6 %, P<0,001) och i rivaroxabanstudien (97±2 % jämfört med 45±12 %, P<0,001) (figur 1C och 1D). Bland deltagare som fick placebo minskade aktiviteten mot faktor Xa med tiden i den förväntade hastigheten för clearance av antikoagulanten. Omvändningen av anti-faktor Xa-aktiviteten med andexanet kvarstod i 1 till 2 timmar efter avslutad infusion, beroende på vilket antikoagulantium som erhölls, följt av en återgång till placebonivåer. Alla deltagare som behandlades med andexanet hade minst 80 % reversering av anti-faktor Xa-aktiviteten, med undantag för en deltagare som inte fick hela dosen andexanet på grund av ett fel i den intravenösa administreringen; ingen av deltagarna som fick placebo hade 80 % eller mer reversering av anti-faktor Xa-aktiviteten (P<0,001).

Figur 2.Figur 2. Tidsförlopp för trombingenerering före och efter administrering av Andexanet.

Trombingenerering bedömdes före och efter administrering av andexanet eller placebo genom mätning av endogen trombinpotential. Panel A visar data från deltagare i apixabanstudien (ANNEXA-A) som fick andexanet som 400 mg intravenös bolus eller placebo; panel B deltagare i rivaroxabanstudien (ANNEXA-R) som fick andexanet som 800 mg intravenös bolus eller placebo; Deltagare i panel C i apixabanstudien som fick andexanet som en 400 mg intravenös bolus plus en infusion på 4 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Deltagare i panel D i rivaroxabanstudien som fick andexanet som en 800 mg intravenös bolus plus en infusion på 8 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Olika skalor längs x-axeln i varje diagram används för att möjliggöra visualisering av den omedelbara, kortsiktiga dynamiken samt den mer långsiktiga dynamiken i den endogena trombinpotentialen efter andexanetbehandling. Baslinjen avser endogen trombinpotential på dag 1 före all antikoagulantiabehandling. Ett värde som var större än baslinjemedeltalet minus 1 standardavvikelse var förspecificerat som ett tecken på återställande av trombinbildning, och de andra gränserna inkluderades post hoc. Punkterna i diagrammet representerar det genomsnittliga värdet för den endogena trombinpotentialen, och I staplarna anger standardfelet. Det fanns en signifikant skillnad (P<0,001) mellan andexanet och placebo under minst 12 timmar efter administrering av bolus (del 1) eller infusion (del 2).

Inom 2 till 5 minuter efter administrering återställde behandling med andexanet också snabbt den trombingenerering som hade hämmats av behandling med apixaban eller rivaroxaban (figur 2, och tabell S2 i den kompletterande bilagan). Efter enbart bolus var den genomsnittliga förändringen i trombingenerering signifikant större bland deltagarna som fick andexanet än bland dem som fick placebo, både i apixabanstudien (1323,2±335,4 nM-min jämfört med 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) och i rivaroxabanstudien (1314,2±331,2 nM-min jämfört med 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figur 2A och 2B). Trombinbildningen ökade till över den nedre gränsen för det normala intervallet inom 2 till 10 minuter efter bolusadministrering hos 100 % av deltagarna i apixabanstudien som fick andexanet och hos 96 % (26 av 27) av deltagarna i rivaroxabanstudien som fick andexanet, jämfört med 11 % (1 av 9) av deltagarna i apixabanstudien som fick placebo och 7 % (1 av 14) av deltagarna i rivaroxabanstudien som fick placebo (P<0.001 jämfört med placebo för varje jämförelse) (Figur 2A och 2B). Den enda andexanetbehandlade deltagaren i rivaroxabanstudien som inte uppnådde denna slutpunkt fick inte hela dosen andexanet på grund av ett fel med den intravenösa administreringen.

Efter administrering av bolus plus infusion var den genomsnittliga förändringen i trombingenerering signifikant större bland deltagare som fick andexanet än bland deltagare som fick placebo, både i apixabanstudien (1193.1±263,3 nM-min jämfört med 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) och i rivaroxabanstudien (1510,4±344,8 nM-min jämfört med 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Bland dessa deltagare återställde andexanet trombinbildningen (till över den nedre gränsen för normalområdet) hos alla deltagare i apixabanstudien och i rivaroxabanstudien; bland deltagare som fick placebo återställdes trombinbildningen hos 25 % av deltagarna i apixabanstudien och hos ingen deltagare i rivaroxabanstudien (P<0.001 jämfört med placebo för varje jämförelse) (figur 2C och 2D samt tabell S2 i det kompletterande tillägget).

Den genomsnittliga trombingenerationen vid toppen efter andexanetadministrering ökade till över baslinjemedeltalet i varje andexanetbehandlad grupp. Den genomsnittliga trombingenerationen i de andexanetbehandlade grupperna var cirka 22 % över det värde som representerade 1 standardavvikelse mer än medelvärdet och 7 % över det värde som representerade 2 standardavvikelser mer än medelvärdet. Trombinbildningen återgick till inom 2 standardavvikelser av medelvärdet inom 30 minuter efter andexanetadministrering (figur 2). Liknande resultat observerades med avseende på omvändning av förlängningen av den aktiverade koagulationstiden (figur S2 i det kompletterande tillägget).

Obundna koncentrationer av apixaban och rivaroxaban efter administrering av andexanet

Figur 3.Figur 3. Tidsförlopp för plasmakoncentrationer av obundet apixaban eller rivaroxaban före och efter administrering av Andexanet.

Koncentrationer av obundet apixaban eller rivaroxaban i plasma mättes före och efter administrering av andexanet eller placebo på studiedag 4. Panel A visar data från deltagare i apixabanstudien (ANNEXA-A) som fick andexanet, som en 400 mg intravenös bolus, eller placebo; Panel B deltagare i rivaroxabanstudien (ANNEXA-R) som fick andexanet, som en 800 mg intravenös bolus, eller placebo; Deltagare i panel C i apixabanstudien som fick andexanet som en 400 mg intravenös bolus plus en infusion på 4 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Deltagare i panel D i rivaroxabanstudien som fick andexanet som en 800 mg intravenös bolus plus en infusion på 8 mg per minut i 120 minuter eller placebo. Olika skalor längs x-axeln i varje diagram används för att möjliggöra visualisering av den omedelbara, kortsiktiga dynamiken samt den mer långsiktiga dynamiken för plasmakoncentrationer av obundna hämmare efter andexanetbehandling. Den streckade horisontella linjen representerar den beräknade nivån utan effekt för antikoagulerande aktivitet (3,5 ng per milliliter för apixaban och 4,0 ng per milliliter för rivaroxaban). Punkterna i diagrammet representerar de genomsnittliga plasmakoncentrationerna av obundna hämmare, och I-balkarna anger standardfelet. Det fanns en signifikant skillnad (P<0,05) mellan andexanet och placebo fram till 2 timmar efter avslutad bolus och 1 timme efter avslutad infusion i apixabanstudien och fram till 3 timmar efter avslutad bolus och 3 timmar efter avslutad infusion i rivaroxabanstudien.

Endast obundna apixaban och rivaroxaban i plasma är farmakologiskt aktiva. Medelkoncentrationen av obundet apixaban i plasma reducerades inom 2 till 5 minuter med en signifikant större mängd efter administrering av en bolus av andexanet än efter administrering av placebo (med 9,3 ng per milliliter jämfört med 1,9 ng per milliliter, P<0.001); liknande resultat observerades med avseende på medelkoncentrationerna av obundet rivaroxaban (minskning med 23,4 ng per milliliter jämfört med 4,2 ng per milliliter inom 2 till 5 minuter efter administrering, P<0,001) (figurerna 3A och 3B samt tabell S2 i den kompletterande bilagan). Dessa resultat överensstämmer med andexanets verkningsmekanism. Denna reversering upprätthölls med en bolus plus en infusion av andexanet; de genomsnittliga plasmakoncentrationerna av obundet apixaban och rivaroxaban reducerades med en signifikant större mängd med andexanet än med placebo (reduktion av apixaban, 6.5 ng per milliliter jämfört med 3,0 ng per milliliter, P<0,001; rivaroxaban minskning, 30,3 ng per milliliter jämfört med 12,1 ng per milliliter, P<0,001) (Figur 3C och 3D, och Tabell S2 i den kompletterande bilagan). Medelkoncentrationen av obundet apixaban efter andexanetadministrering var under 3,5 ng per milliliter och den av obundet rivaroxaban var under 4,0 ng per milliliter – beräknade nivåer vid vilka det finns liten eller ingen antikoagulerande effekt (se avsnittet Metoder i den kompletterande bilagan).15 Efter avslutad bolus eller infusion av andexanet återgick koncentrationerna av obunden faktor Xa-hämmare till placebo-nivåerna inom 1 till 3 timmar, beroende på antikoagulant (figur 3).

Säkerhetsresultat

Tabell 1.Tabell 1. Läkemedelsrelaterade biverkningar.

Det fanns inga allvarliga eller svåra biverkningar, och inga trombotiska händelser rapporterades. Alla biverkningar relaterade till andexanetadministrering var icke allvarliga och lindriga (tabell 1). En deltagare med en historia av nässelfeber fick andexanetinfusionen avbruten efter 35 minuter, efter att erytematösa nässelfeber utvecklats; nässelfebern försvann efter behandling med en oral engångsdos av difenhydramin (Fig. S3 i den kompletterande bilagan).

Figur 4.Figur 4. Tidsförlopp för protrombinfragment 1 och 2 och d-dimernivåer före och efter administrering av Andexanet.

Nivåerna av protrombinfragment 1 och 2 och d-dimer i plasma mättes före administrering av antikoagulantian (baslinje) och efter administrering av andexanet på studiedag 4. Nivåerna av protrombinfragment 1 och 2 visas bland deltagare i apixabanstudien (ANNEXA-A) (panel A) och rivaroxabanstudien (ANNEXA-R) (panel B) som fick en intravenös bolus av andexanet eller en intravenös bolus plus en 120-minuters infusion, och nivåer av d-dimer visas bland deltagare i apixabanstudien (panel C) och rivaroxabanstudien (panel D) som fick en intravenös bolus av andexanet eller en intravenös bolus plus 120 minuters infusion. Varje cirkel i diagrammet representerar värdet för 1 deltagare. Varje tidpunkt har data för totalt 47 till 53 deltagare. De streckade linjerna representerar den övre gränsen för normalområdet (372 pmol per liter för protrombinfragment 1 och 2 och 0,5 μg per milliliter för d-dimer).

Antikroppar mot faktor X eller faktor Xa (mätt fram till och med dag 43) utvecklades inte hos någon deltagare. Neutraliserande antikroppar mot andexanet upptäcktes inte. Icke neutraliserande antikroppar mot andexanet upptäcktes hos 1 av 44 deltagare (2 %) som fick placebo och hos 17 av 101 deltagare (17 %) som fick andexanet (2 av dessa deltagare hade icke neutraliserande antikroppar före administrering av andexanet). Antikroppar tenderade att uppträda inom 15 till 30 dagar efter administrering av andexanet, och titrarna var i allmänhet låga (vid eller under 1:640) bland de 18 positiva deltagarna, utom hos 1 deltagare (som hade en titer på 1:2560). Dessa resultat tyder på att andexanet har liten immunogenicitet efter en enda intravenös exponering. d-Dimer och protrombinfragment 1 och 2 mättes hos alla deltagare, och övergående förhöjningar noterades som i allmänhet återgick till det normala inom 24 till 72 timmar (figur 4).