Androgenitet hos progestiner i hormonella preventivmedel och risken för graviditetsdiabetes

REDOVISNINGSUTFORMNING OCH METODS-

Studien genomfördes inom ramen för KPMCP-programmet, som tillhandahåller omfattande medicinska tjänster till >3 miljoner medlemmar i en region med 14 distrikt i norra Kalifornien. KPMCP-programmets medlemmar representerar ∼30 % av befolkningen och är demografiskt, etniskt och socioekonomiskt representativa för området, med undantag för att medlemskapet underrepresenterar de mycket fattiga och de mycket rika (14). Mellan den 1 januari 1996 och den 30 juni 1998 undersöktes ∼94 % av alla graviditeter som nådde den tredje trimestern för GDM genom ett 50 g, 1 h oralt glukosprovokationstest (GCT). Om det var onormalt (1-h plasmaglukosnivåer ≥140 mg/dl) följdes detta test av ett diagnostiskt 100-g, 3-h oralt glukostoleranstest som utfördes på morgonen efter 12 timmars fasta (15).

Vi sökte i KPMCP-programmets databaser för sjukhusutskrivningar och fakturering av skadeanmälningar för att identifiera alla levande singletonfödda barn och sökte i KPMCP-programmets laboratoriedatabas för att få fram alla plasmaglukosvärden som uppmättes under screenings-GCT:s och diagnostiska 3-h orala glukostoleranstest (16). Vi begränsade vår kohort till kvinnor som födde mellan januari 1996 och juni 1998 utan tidigare erkänd diabetes (n = 72 946). Vi uteslöt graviditeter som inte screenats för GDM genom ett 50-g, 1-h GCT i laboratoriedatabasen (n = 4 560), graviditeter som screenats för GDM utanför de rekommenderade 24-28 graviditetsveckorna (n = 21 297) och kvinnor med en GDM-diagnos i en tidigare graviditet (n = 362). Slutligen uteslöt vi kvinnor som inte var kontinuerliga medlemmar i en försäkringskassa under fem år före indexgraviditeten (n = 32 492), vilket innebar att det återstod 14 235 berättigade graviditeter från vilka vi kunde välja ut fall- och kontrollpersoner. Jämfört med hela kohorten på 72 946 kvinnor som födde under studieperioden var det vanligare att 14 235 kvinnor som var berättigade att väljas ut som fall- och kontrollpersoner för den aktuella studien var >35 år gamla vid graviditeten (23,6 vs. 15,7 %) och att de inte var vita (57,1 vs. 47,0 %), men det fanns inga skillnader när det gällde paritet och utbildning. Utbildade sammanställare av medicinska journaler genomförde journalgranskningar och bekräftade att inklusionskriterierna var uppfyllda och att inga av uteslutningskriterierna förelåg.

Kvinnorna klassificerades som GDM om två eller fler av de fyra plasmaglukosvärdena som erhölls under 100 g, 3 timmars oralt glukostoleranstest var onormala i enlighet med National Diabetes Data Groups kriterier (2) (fastande ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165, och 3 h ≥145 mg/dl). Om en kvinna fick mer än ett diagnostiskt test utfört använde vi det senaste testet som utfördes under graviditeten.

Vi utförde en medicinsk journalgranskning av alla de 437 potentiella GDM-fallpersoner som vi identifierade elektroniskt. Granskningen av journalerna visade att 26 (5,9 %) var olämpliga eftersom deras screeningtest utfördes utanför 24-28 veckors graviditet, 12 (2,7 %) var olämpliga eftersom de hade GDM i en tidigare graviditet enligt deras journal, och 10 (2,3 %) hade otillräcklig information i sina journaler för att avgöra om de var berättigade, vilket lämnade kvar 391 berättigade fallpersoner.

Omfattbara kontrollpersoner var kvinnor som inte hade GDM enligt kriterierna för National Diabetes Data Group och vars journaler bekräftade att det inte fanns några uteslutningskriterier. Totalt 310 kontrollpersoner hade tidigare slumpmässigt valts ut och fått sina journaler sammanställda för en fall-kontrollstudie av maternell hyperglykemi och spädbarnskomplikationer (hypoglykemi, hyperbilirubinemi och makrosomi) bland kvinnor utan GDM (17). På grund av urvalskriterierna i den studien hade endast 1,8 % minst en av de aktuella spädbarnskomplikationerna, till skillnad från 8,3 % av de potentiella kontrollpersonerna. För att säkerställa att kontrollpersonerna i denna studie var representativa för hela kohorten valde vi därför slumpmässigt ut ytterligare 28 kontrollpersoner bland gravida kvinnor vars spädbarn hade minst en av de fyra komplikationerna och ytterligare 30 kvinnor vars spädbarn inte hade någon av komplikationerna. Således fanns det sammanlagt 368 kontrollsubjekt, och 8,9 % av dem hade ett spädbarn med en eller flera av de komplikationer som anges ovan. För att säkerställa att den kontrollgrupp vi valde ut var representativ för de 13 798 potentiella kontrollobjekten jämförde vi våra kontrollobjekt med hela urvalet av potentiella kontrollobjekt och fann inga signifikanta skillnader i fråga om ålder, ras och spädbarnskomplikationer.

Medical chart abstracters registrerade all information om användning av hormonella preventivmedel som hittades i medicinska journaler eller elektroniska databaser under de fem åren före kvinnornas indexgraviditeter. Först registrerade de datum, typ och varaktighet för varje recept som fanns i journalen. För det andra sökte de i KPMCP-programmets datoriserade apoteks-, laboratorie- och öppenvårdsdatabas, som registrerar alla läkemedel som förskrivs av KPMCP-programmets läkare och som ges ut på KPMCP-programmets öppenvårdsapotek. För varje recept innehåller databasen datum då receptet fylldes i, dosering och formulering. Sammanställarna registrerade datum och typ av alla recept. Slutligen registrerades all ytterligare information som hittades i journalerna om användning av hormonella preventivmedel, t.ex. typ av hormonellt preventivmedel, användningsmånader, avbrott och datum för den senaste menstruationsperioden för eventuella graviditeter som inträffade under femårsperioden. De sammanställde också information om andra medicinska tillstånd som är indikationer eller kontraindikationer för olika hormonella preventivmedelsregimer och som är förknippade med glukostolerans, inklusive amenorré, polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), infertilitet, fibroider, depression, hypotyreos, rökning, hypertoni och förhöjt kolesterol (≥200 mg/dl). Information om datum för senaste menstruation för indexgraviditeten, civilstånd, paritet och längd hämtades också från formuläret som fylldes i vid det första prenatala besöket. Vikt före graviditeten definierades som den senast registrerade vikten i journalen före kvinnans sista menstruation för indexgraviditeten. För 14,4 % av de kvinnor för vilka dessa uppgifter inte fanns tillgängliga användes den självrapporterade vikten på formuläret för graviditeten. BMI före graviditeten beräknades som vikt före graviditeten (i kilogram) dividerat med längd (i meter i kvadrat). Kvinnornas självrapporterade ras/etnicitet och utbildning erhölls genom koppling till den elektroniska födelseattestdatabasen.

Androgeniciteten hos gestagenkomponenten i varje oralt preventivmedel fastställdes genom att man sammanställde data från tidigare studier som bedömde den androgena potentialen hos gestagener, samtidigt som man även beaktade dosen av gestagen per oral preventivmedelsformulering (18). Den totala androgena aktiviteten hos ett gestagen beror också på gestagets farmakokinetik och dosen. Ett gestagen med högre potens kan användas i en mycket mindre dos och vara likvärdigt med en större dos av ett mindre potent gestagen när det gäller androgenicitet.

Tabell 1 visar androgeniciteten hos de orala preventivmedel som oftast används av studiedeltagarna. Vi använde oss av Dickeys (19) klassificering av androgen aktivitet. Den androgena aktiviteten bestämdes med hjälp av testet på råttans ventrala prostata, där metyltestosteron användes som standard (19,20). Vi klassificerade alla orala preventivmedel med en androgen aktivitet på 0,47 mg metyltestosteronekvivalenter per 28 dagar (19) eller högre som ”hög androgen”. Det finns ingen klart definierad gräns för vad som utgör ett hormonellt preventivmedel med hög androgenitet eftersom de flesta hormonella preventivmedel innehåller en viss grad av androgenitet. Detta gränsvärde omfattade orala preventivmedel i den högsta kvartilen av androgenitet bland de orala preventivmedel som användes av studiepopulationen.

För hormonella preventivmedel som inte administreras oralt klassificerade vi Norplant som hög androgenitet eftersom det innehåller levonorgestrel, ett progestin med hög androgen aktivitet. För DPMA (depo-medroxyprogesteronacetat), som innehåller medroxyprogesteron, ett gestagen med låg androgen aktivitet, tilldelade vi klassificeringen ”låg androgen”.

Med hjälp av den information som erhållits från medicinska journaler och apoteksdatabaser beräknade vi användningstid och tid sedan utsättning av hormonella preventivmedel. Vi kategoriserade kvinnor som att de tagit ett hormonellt preventivmedel med hög androgenhalt om de tog något hormonellt preventivmedel med hög androgenhalt i minst 6 månader (oavsett om de också tog ett hormonellt preventivmedel med låg androgenhalt). Användare av hormonella preventivmedel med lågt kväveinnehåll var kvinnor som tog enbart hormonella preventivmedel med lågt kväveinnehåll under minst sex månader, och icke-användare var kvinnor som inte tog någon av dessa typer av preventivmedel. Eftersom kvinnor som slutar använda p-piller kort efter att de börjat kan skilja sig från dem som fortsätter att använda dem, exkluderades kvinnor som använde någon typ av hormonellt preventivmedel i <6 månader.

Analytiskt dataset

Vid de stödberättigade 391 fall- och 368 kontrollpersonerna exkluderade vi kvinnor som använde ett hormonellt preventivmedel i <6 månader (29 fall- och 25 kontrollpersoner). Kvinnor som inte kunde klassificeras i kategorier av användning av hormonella preventivmedel med hög eller låg androgenhalt på grund av bristande information om hormonella preventivmedelsformuleringar eller varaktighet (tre fall- och sju kontrollpersoner) utelämnades också från våra analyser.

Statistiska analyser utfördes med hjälp av ovillkorlig logistisk regression. Oddsförhållanden beräknades som uppskattningar av den relativa risken för GDM som en funktion av varje kategori av användning av hormonella preventivmedel. Potentiellt störande faktorer togs in individuellt som kovariater i modellerna, och de faktorer som förändrade oddskvotsuppskattningarna av sambandet mellan användning av hormonella preventivmedel och GDM med >10 % togs med i de kovariatjusterade modellerna. Dessa faktorer omfattade ålder (kontinuerlig), ras/etnicitet (icke-hispanisk vit, asiatisk, latinamerikansk, afroamerikansk, annan eller okänd) och en historia av infertilitet (ja/nej). Vi körde en tredje modell som ytterligare justerade för BMI före graviditeten. Trender mellan olika nivåer av exponering för hormonella preventivmedel (t.ex. användningstid) bedömdes genom att undersöka P-värden för en enda trendvariabel kodad som exponeringskategori (1, 2, 3 osv.). Denna studie godkändes av kommittén för mänskliga ämnen vid Kaiser Foundation Research Institute.