Anrep-effektAngiotensin

INLEDNING

Renin-angiotensin-aldosteronvägen är ett hormonsystem som reglerar blodtrycket och vätskebalansen, medan Anrep-effekten är en ökning av hjärtats kontraktilitet som svar på en större efterbelastning, vilket framgår av Hypertoni.

RAAS VÄGEN

Efter blodtryckssänkning, sympatisk stimulering eller NaCl-minskning i distala tubuli (macula densa) frisätter njurens granulära celler i den afferenta arterioleväggen renin, ett enzym som omvandlar cirkulerande leversekretat angiotensinogen till angiotensin I; Angiotensin-converting-enzym (ACE), som produceras av endotelet och därför huvudsakligen finns i lungorna, omvandlar sedan angiotensin I till angiotensin II. Detta ger många effekter genom att aktivera IP3-PKC-vägen: blodkärlskonstriktion, ökning av Na/H-transporteraktiviteten i proximala tubuli, liten ökning av ADH-frisättning och aldosteronutsöndring från binjurebarken. Aldosteron främjar Na-intag och K-utsöndring i kolon och njure, genom produktion av ENAC- och ROMK-kanaler och migration mot cellmembranen på luminal sidan, och Na/K-pump mot basalsidan. Eftersom detta steroidhormon ökar K-sekretionen stimuleras dess frisättning från binjurebarken också av hyperkalemi. Natrium drar med sig vätskor in i blodkärlen och återställer normala tryckvärden.

Många sjukdomar innefattar RAAS-dysreglering:

-Primär hyperaldosteronism, kännetecknas av överproduktion av mineralokortikoidhormonetaldosteron av binjurarna
-Sekundär hyperaldosteronism avser en abnormitet som indirekt resulterar i patologi genom en förutsägbar fysiologisk väg. En orsak är en juxtaglomerulär celltumör. En annan är njurartärstenos, där den minskade blodtillförseln genom den juxtaglomerulära apparaten stimulerar produktionen av renin. Andra orsaker kan komma från tubuli: Hyporeabsorption av natrium (som ses vid Bartter- och Gitelmans syndrom) leder till hypovolemi eller hypotension, vilket aktiverar RAAS-systemet.
-Pseudohyperaldosteronism är ett medicinskt tillstånd som efterliknar hyperaldosteronism. Liksom hyperaldosteronism ger det hypertoni i samband med låg reninaktivitet i plasma och metabolisk alkalos i samband med hypokalemi. Till skillnad från hyperaldosteronism innebär det att aldosteronnivåerna är normala eller låga. Dietära orsaker inkluderar kroniskt överdrivet intag av lakrits som är rik på glycyrrhizinsyra som hämmar 11-β-Hydroxisteroiddehydrogenas; genetiska orsaker inkluderar Liddles syndrom.

-Hypoaldosteronism hänvisar till minskade nivåer av hormonet aldosteron. Det kan bero på en primär brist, som vid Addisons sjukdom, eller på en sekundär brist som vid diabetisk nefropati.
-Pseudohypoaldosteronism är ett tillstånd som efterliknar hypoaldosteronism. Tillståndet beror dock på ett misslyckat svar på aldosteron, och nivåerna av detta hormon är i själva verket förhöjda på grund av bristande återkopplingshämning. Pseudohypoaldosteronism tipe 1 är ett tillstånd som kännetecknas av problem med att reglera mängden natrium i kroppen. Det utlöses av mutationer i ENAC-underenheter och leder till hyperkalemi och metabolisk acidos. Pseudohypoaldosteronism tipe 2 (Gordons syndrom) gäller å andra sidan mutationer i två besläktade gener (WNK1 e WNK4) som orsakar ROMK- och NCC-dysreglering; detta leder så småningom till hypertoni, hyperkalemi och metabolisk acidos.

ANREP EFFEKT

Det har visats att angiotensin II och kanske aldosteron är inblandade i ökningen av myokardisk kontraktilitet efter större förbelastning eller efter belastning.

Anrepeffekten: 100 år senare, 2013

Hjärtat står under kontinuerlig nervös, hormonell och elektrofysiologisk påverkan. Trots detta har hjärtmuskeln inneboende mekanismer för att anpassa hjärtminutvolymen till förändringar i hemodynamiska förhållanden. En ökning av vänster kammares enddiastoliska volym (EDV), orsakad av antingen ökat aortamotstånd mot ejektion eller venöst återflöde, leder omedelbart till en kraftigare kontraktion. Detta är den välkända Frank-Starling-mekanismen som gör det möjligt för hjärtat att öka sin produktion efter en ökning av förbelastningen eller att bibehålla den trots en större efterbelastning.

En roll för den sarkolemmala Na+/H+-utbytaren i den långsamma kraftresponsen på myokardisk sträckning, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Hursomhelst, efter denna initiala ökning av kontraktiliteten, och under de 10-15 minuterna efter en plötslig sträckning fortsätter myokardins prestanda att öka. År 1912 visade Gleb Von Anrep att efter att ha klämt av den stigande aorta hos en hund ökade dess diastoliska slutvolym till en början, varvid den systoliska utstötningen bibehölls i enlighet med Frank-Starling-lagen, för att sedan minska, även om hjärtminutvolymen inte påverkades av denna minskning. Anrep antog att detta berodde på en positiv inotropisk effekt. År 1960 myntade Sarnoff termen ”homeometrisk autoreglering” för att i isolerade hjärtan definiera den progressiva minskningen av vänster kammares enddiastoliska tryck (EDP) som inträffar efter den initiala ökningen som inducerats av en ökning av efterbelastningen. Ytterligare forskning har kastat nytt ljus över de molekylära vägar som är involverade i denna mekanism. Större efterbelastning utlöser frisättning av angiotensin II från kardiomyocyter via stretchreceptorer som integriner. Angiotensin II binder till AT I-receptorn, varefter endotelin-1 frigörs och binder till sin egen receptor, ETa.

Pubmed, ’The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mekanismer som ligger till grund för den ökning av kraft och Ca++-transient som följer på stretch av hjärtmuskeln,1999

Denna autokrina stimulering tycks öka myocyternas produktion av mineralkortikoidhormoner (även om denna punkt för närvarande diskuteras, eftersom myokardceller har en mycket dålig uppsättning steroidproducerande enzymer), som verkar genom mineralkortikoidreceptorn; Det har föreslagits att EGFR-transaktivering också är inblandad.

Anrep-effekten kräver transaktivering av den epidermala tillväxtfaktorreceptorn,2010

Denna väg ökar NADPH-oxidasaktiviteten och produktionen av supeoxidanjoner, vilket leder till att mitokondriella K-kanaler öppnas, vilket leder till depolarisering och ytterligare ROS-produktion. Redoxkänsliga kinaser ERK1/2 och p90 fosforylerar sedan NHE1, vilket ökar Na-mängden i cellerna och därmed NCX-aktiviteten, vilket för in mer Ca i kardiomyocyterna. Därför förklarar denna väg den positiva inotropa effekten efter en större efterbelastning, även om andra mekanismer har föreslagits.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

KONKLUSIONER

Det finns tillräckligt med bevis för att Anrep-effekten sker efter en serie händelser, där frisättningen av Ang II tänder denna molekylära kaskad och slutar med en ökning av Ca-transienten genom aktivering av NCX. Intressant nog myntade Sarnoff 50 år efter det att Anrep rapporterade sitt fenomen ordet ”autorregulación”, en term som transpirerar att mekanismen finns i själva myokardiet. Ett sekel senare är detta helt uppenbart mot bakgrund av de nya kardiella autokrina/parakrina mekanismer som beskrivs här.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese