Antibiotika vid astma?

Astma är ett stort folkhälsoproblem, eftersom det är den vanligaste kroniska sjukdomen i barndomen och påverkar nästan 5 miljoner barn i USA. En tredjedel av barnen med astma behöver vård på akutmottagningen, nästan 50 % av de årliga direkta kostnaderna för astmabehandling används för att finansiera sjukhusvistelser, och astma är ansvarig för uppskattningsvis 11,8 miljoner dagars utebliven skolgång varje år . Det är troligt att astma är en multifaktoriell sjukdom som är resultatet av ett samspel mellan en genetisk predisposition för allergiska sjukdomar och miljöfaktorer. Allt fler bevis tyder på att både akuta virusinfektioner (t.ex. infektioner med respiratoriskt syncytialvirus, parainfluensavirus och influensavirus) och kroniska infektioner (t.ex. infektioner med mykoplasma, klamydia och adenovirus) spelar en roll när det gäller att utlösa allergisk inflammation i de nedre luftvägarna . Även om det sedan länge är känt att infektioner är förknippade med astmaexacerbationer, är mekanismerna genom vilka infektioner påverkar förändringar i lungfunktionen inte helt klarlagda. Epidemiologiska studier tyder på att akuta virusinfektioner i tidig spädbarnsålder, t.ex. RSV-infektion, kan spela en roll i utvecklingen av en allergisk diates. Dessutom stöder både kliniska studier och observationsstudier sambandet mellan virusinfektioner och astmaexacerbationer . Skulle behandling eller förebyggande av specifika infektioner kunna avbryta utvecklingen från mild eller subklinisk sjukdom till allvarligare fenotypiska uttryck för reaktiv luftvägssjukdom, inklusive funktionsbegränsning?

Djurmodeller och experimentella infektioner hos människor har gett möjlighet att studera effekten av infektioner, särskilt virusinfektioner, på lunginflammation och fysiologi. Även om dessa infektioner har visat sig orsaka förändringar i specifika luftvägars reaktionsförmåga, är mekanismerna fortfarande spekulativa . Det är mycket möjligt att en ökad luftvägsinflammation förändrar det bronkokonstriktoriska svaret på metakolin och histamin, och att den resulterande inflammationen kan leda till en sammandragning av glatt muskulatur, ödem i luftvägsväggarna, slemproduktion eller en kombination av dessa tre faktorer, vilket resulterar i förändringar i luftvägarnas reaktivitet. Och även om virus, t.ex. RSV, kan förändra luftvägsreaktiviteten hos normala individer är effekten mycket större hos astmatiker .

En prospektiv studie i detta nummer av Clinical Infectious Diseases ger ytterligare bevis för sambandet mellan infektion och astmarelaterad sjukhusvistelse i barndomen. Totalt 170 barn i åldern 2-15 år lades in på sjukhus med akut astma och delades in i två grupper: grupp 1 innehöll 119 barn med en känd historia av astma och grupp 2 innehöll 51 barn som lades in på sjukhus för sin första astmaattack. Nasofaryngeala svabbprover från alla barn testades för respiratoriska virus (RSV, influensavirus, parainfluensavirus 1, 2 och 3 samt adenovirus) genom immunofluorescens och odling, men inte genom PCR. Mycoplasma pneumoniae och Chlamydia pneumoniae testades med hjälp av PCR och serologiska undersökningar, men endast barn med positiva serologiska testresultat (dvs. detekterbart IgM eller en 4-faldig ökning av IgG-nivåerna) betraktades som positiva för M. pneumoniae eller C. pneumoniae.

Nästan hälften av barnen i studien hade en identifierad infektion vid tidpunkten för astmaexacerbationen. Virusinfektioner med RSV eller influensavirus A eller B var vanligare hos barnen i grupp 1 (18 av dem hade sådana infektioner) än hos barnen i grupp 2 (endast 2 av dem hade sådana infektioner). M. pneumoniae identifierades dock som den vanligaste patogenen i samband med akuta astmaexacerbationer i båda grupperna. Totalt sett hade 29 % av barnen M. pneumoniae påvisat under sjukhusvistelse för akut astma. Dessutom hade 50 % av barnen i grupp 2 M. pneumoniae identifierat vid tidpunkten för deras första astmaattack. Tidigare studier rapporterar att nyligen inträffade eller kroniska infektioner med atypiska patogener som M. pneumoniae och C. pneumoniae är förknippade med sämre sjukdomskontroll och högre frekvens av exacerbationer. Som man kunde förvänta sig tenderade de med sin första akuta astmaexacerbation att vara yngre, och de stod för ∼30 % av sjukhusinläggningarna. Av dem som genomgick lungfunktionstester hade dock <50 % ett positivt resultat av metakolinutmaningstestet, och de som hade tidigare väsande andning kategoriserades också som att de inte hade prevalent astma. De barn som fick en astmadiagnos i den här studien omfattade en mycket heterogen grupp av patienter, varav många troligen inte hade astma enligt definitionen i riktlinjerna från National Heart Lung and Blood Institute .

Som Biscardi et al. erkänner finns det ett antal begränsningar i deras studie. Bidraget från virus är sannolikt underrepresenterat, eftersom PCR-studier inte utfördes. Dessutom studerades varken rhinovirus (som har rapporterats vara förknippat med 25-60 % av akuta astmaexacerbationer hos barn) eller coronavirus (som sägs vara förknippat med 15 % av akuta sjukdomsexacerbationer hos barn) . Dessutom kvarstår frågor om de specifika laboratorieundersökningarna. Skulle PCR-studier för virala patogener ha ökat antalet isolat som upptäcktes? Användes de optimala PCR-primerna för att upptäcka både virala och atypiska organismer? Vilken var känsligheten och specificiteten för vart och ett av dessa diagnostiska test? Användes den ”bästa” serologiska testmetoden för mykoplasma? Varierade testparametrarna mellan personer i olika åldrar? Skulle smittämnen ha upptäckts hos samma personer under asymtomatiska perioder? Slutligen är det anmärkningsvärt att det inte fanns någon god överensstämmelse mellan positiva PCR-resultat och positiva resultat av serologiska tester för mykoplasmaarter.

Kumulativt sett stöder dock uppgifterna att det finns flera infektioner som är förknippade med akuta astmaexacerbationer som kräver sjukhusvård. Även om den relativa betydelsen av enskilda infektioner och saminfektioner (t.ex. kroniska atypiska infektioner med akut virusinfektion) i samband med astmamorbiditet hos barn kan diskuteras, tyder en växande mängd vetenskapliga bevis på att en mängd olika akuta och kroniska infektioner (troligen viktigast hos dem som har en genetisk predisposition för atopiska sjukdomar) kan vara förknippade med både det första fenotypiska uttrycket av sjukdomen i barndomen och akuta sjukdomsförvärv, och dessutom kan de påverka den naturliga historiken för astma i barndomen. Även om antalet är litet i denna studie kan frekvensfördelningen av ålder och infektion kasta lite ljus över förhållandet mellan vissa patogener och sjukdomsrisken i vissa åldersgrupper. Med tanke på begränsningarna i denna studie och andra tidigare publicerade studier behövs naturligtvis ytterligare forskning.

Terapin för akut astma har inte förändrats på årtionden, och det är först under de senaste åren som nya klasser av läkemedel har blivit tillgängliga. Även om många studier har visat ett samband mellan vissa infektioner och akuta astmaexacerbationer har kausaliteten varit svårare att fastställa, och terapier som syftar till att utrota infektionen finns inte tillgängliga för många av de infektioner som förknippas med akuta astmaexacerbationer. Vilken roll spelar aktuell eller nyligen inträffad infektion med mycoplasma-arter i samspelet mellan allergiexponering och ökad sjuklighet? Även om de som i denna studie hade bevisad infektion på grund av mykoplasma- eller klamydiaarter fick antibiotika, är effekten av antimikrobiell behandling egentligen okänd, eftersom 62 % av personerna ändå fick återfall i astma under den ettåriga uppföljningsperioden. Dessutom var antibiotikaadministrationen icke-randomiserad (de som inte fick antibiotika fastställdes inte som infekterade), och det rapporterades inga systematiska mått på den akuta sjukdomens svårighetsgrad. Även om det har gjorts flera andra studier för att testa betydelsen av antimikrobiell behandling hos patienter med astma och infektioner orsakade av mykoplasma- eller klamydiaarter, har dessa studier försvårats av icke-blinda studiedesigns, svårigheten att utrota mykoplasma- och klamydiaarter och de kända antiinflammatoriska effekterna av makrolidantibiotika hos patienter med astma . Rutinmässig användning av antibiotikabehandling för behandling av alla akuta astmaexacerbationer skulle innebära en markant ökning av antalet recept till barn och sannolikt bidra till den ökande antibiotikaresistensen till följd av storskalig användning av antibiotika. Det definitiva svaret på frågan om antibiotika och astma måste invänta noggrant utformade, tillräckligt kraftfulla, dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, kliniska prövningar med definierade objektiva mått på den akuta sjukdomens svårighetsgrad.

Sammanfattningsvis gör nya immunologiska och mikrobiologiska tekniker det möjligt för oss att ytterligare öka förståelsen av infektioners patogena roll vid astma. Effekterna av infektioner på förekomsten och den naturliga utvecklingen av atopiska sjukdomar, inklusive astma, är komplexa och är sannolikt ett resultat av samspelet mellan specifika patogener, infektionsvägar och åldern på det genetiskt predisponerade barnet. Att förbättra vår förståelse av dessa variablers roll har viktiga konsekvenser för både behandling och förebyggande av atopiska sjukdomar. Artikeln av Biscardi et al. i detta nummer av Clinical Infectious Diseases stöder övervägandet av testning för och behandling av atypiska infektioner vid wheezing-sjukdom hos barn. Även om den här studien ger oss ytterligare information om den roll som mycoplasma-arter spelar vid väsande andning är vi dock långt ifrån att rekommendera rutinmässig testning för atypiska infektioner och antimikrobiell behandling vid alla akuta episoder av väsande andning. Det verkliga genombrottet kommer att ske när vi har känsliga och specifika snabbdiagnostiska tekniker vid sängkanten för att identifiera patogenen och när vi har interventioner som på ett rationellt och specifikt sätt förebygger eller behandlar de astmatiska symtom som utlöses av dessa agens. Fram till dess kommer behandlingen av många av dessa infektioner, eftersom de flesta av dem är virala till sin natur, att förbli empirisk, med β-agonister och kortikosteroider som huvudprinciper. Denna studie pekar på att vi bör ha en ökad klinisk misstanke om och överväga empirisk behandling av misstänkta atypiska infektioner vid pipande sjukdomar hos barn. Huruvida resultaten kommer att förändras är dock fortfarande okänt.