Antifosfolipidantikroppar

Antifosfolipidantikroppar (APLA) är proteiner som kan finnas i blodet och som kan öka risken för blodproppar eller graviditetsförluster. Om du har en historia av blodproppar eller återkommande graviditetsförluster kan du ha testats för förekomst av APLAs i ditt blod. Syftet med denna kardiologiska patientsida är att ge information till personer med APLAs om sjukdomen och lämplig behandling.

Vad är APLAs?

Definition

Substanser i blodet, som kallas fosfolipider, krävs för att blodet ska kunna koagulera. Hos vissa människor identifierar kroppen felaktigt fosfolipider, eller proteiner som är bundna till fosfolipiderna, som främmande ämnen och bildar antikroppar mot dem. Denna reaktion kan ses som en förvirring av immunsystemet, en så kallad autoimmun process. Dessa antikroppar kallas APLA. Deras närvaro kan leda till blodproppar och/eller graviditetsförlust. Hos vissa personer orsakar de dock inga problem. Endast om en person har haft en blodpropp eller graviditetsförlust och ett test för APLA:er som varit positivt mer än en gång, mätt med minst sex veckors mellanrum, talar man om att personen har antifosfolipidantikroppssyndromet (APLA-syndromet) (tabell 1).

Det finns många undergrupper av APLA (tabell 2). De som är mest relevanta för vår diskussion är antikardiolipinantikroppar (ACA) och lupus antikoagulantia. Förekomsten av dessa antikroppar leder till en ökad risk för blotproppar och/eller graviditetsförlust. Betydelsen av de övriga APLA som anges i tabell 2 är oklar. De ingår därför inte i kriterierna (kallade Sapporo-kriterierna) för APLA-syndromet (tabell 1). Även om vissa vårdgivare testar sina patienter för dessa sistnämnda antikroppar är det oklart vad positivitet för dessa antikroppar innebär för patienten.

Hur testar man för APLA?

Det finns två sätt att testa blodet för förekomst av APLAs. Det ena testet är en direkt mätning av mängden närvarande antikroppar. Eftersom immunsystemet kan göra APLA mot en mängd olika fosfolipider eller proteiner bundna till fosfolipider (t.ex. kardiolipin, beta2-glykoprotein-I) kan en mängd olika tester utföras (tabell 2). Eftersom vårt immunförsvar dessutom kan producera tre olika former av antikroppar, som kallas immunoglobuliner (immunoglobulin G=IgG, M=IgM och A=IgA), kan tre olika tester utföras för varje fosfolipid. Dessa tester är dåligt standardiserade, vilket orsakar problem när man tolkar resultaten eller jämför resultaten från ett laboratorium med resultaten från ett annat.

Det andra sättet att leta efter förekomst av APLAs är att mäta antikropparnas effekt på koagulationssystemet i provröret (lupus anticoagulant test). En mängd olika koagulationstester används för detta ändamål, oftast det DRVVT-baserade testet och det LA-PTT-baserade testet. Lupus antikoagulantia påvisas genom att blanda patientens blod med fosfolipider och mäta den tid det tar för blodet att koagulera i röret. Testet för lupusantikoagulantia är ett av de mest felbenägna test som utförs i koagulationslaboratorier. Ett försiktigt tillvägagångssätt vid en rapport om ett positivt test kan vara att skaffa kopior av testresultaten och låta dem granskas av en läkare med kunskap om APLA.

En person kan vara positiv för APLA med endast en underkategori av APLA-testerna, två kategorier eller flera, vilket indikeras av de enskilda cirklarna och överlappningen av cirklarna i figur 1. Även om antikardiolipinantikroppar är vanligare än lupusantikoagulanter, innebär förekomsten av lupusantikoagulanter en högre risk för en person att få en blodpropp än vad enbart förekomsten av antikardiolipinantikroppar gör. För en person som har antikardiolipinantikroppar är risken för att utveckla en blodpropp större ju högre antikroppsnivån är.

Historia

Det bör noteras att termen ”lupus antikoagulant” myntades eftersom dessa antikroppar ursprungligen upptäcktes hos personer med lupus. Det är dock inte ett lämpligt namn, eftersom minst 50 % av personer med lupus antikoagulantia inte har lupus. Dessutom skulle användningen av ordet antikoagulant (som betyder blodförtunnande) få en att tro att personer med lupus antikoagulantia blöder, men de tenderar i själva verket att utveckla blodproppar.

Hur blodproppar normalt sett?

Små skador på blodkärl inträffar många gånger varje dag. Kroppens metod för att reagera på små skador i blodkärlen är att bilda små blodproppar för att förhindra blödning. Proppar bildas när proteiner och blodplättar i blodet interagerar med varandra och med blodkärlsväggen på skadeplatsen. Vissa ämnen, t.ex. fosfolipider, måste också finnas i blodet för att koagulationsproteinerna ska fungera korrekt och bilda en koagel. Kroppen bildar hela tiden små blodproppar i blodkärlen, och det finns en känslig balans som förhindrar en överväldigande proppbildning samtidigt som kroppen kan bryta ner de små proppar som bildas så att de inte orsakar problem.

Hur leder APLA till blodproppar?

Vi vet att APLA i ett provrör gör att blodet tar längre tid än normalt på sig att koagulera. Detta beror på att antikropparna minskar antalet fosfolipider som är tillgängliga för att hjälpa koagulationsproteinerna att bilda en koagel. På grundval av denna information skulle man kunna tro att personer med APLAs skulle ha problem med att bilda blodproppar (det vill säga att de skulle ha en blödningsstörning). Men APLAs i kroppen orsakar faktiskt den motsatta reaktionen och ökar tendensen till koagulering.

Mekanismerna genom vilka APLAs leder till blodproppar är inte väl förstådda. APLAs kan interagera med cellerna på blodkärlens inre yta och göra dem mer benägna att bilda blodproppar. De kan interagera med blodplättar, vilket gör dem mer klibbiga och mer benägna att orsaka blodproppar. Dessutom kan APLA:erna förhindra kroppens naturliga förmåga att bryta upp blodproppar genom att interferera med ämnen i blodet som normalt förhindrar överdriven koagulering (protein C och S).

Vem får APLA:er?

Hur ofta förekommer positiva APLA:er?

Frekvensen av APLA:er är inte väl känd. I den allmänna befolkningen har dock 1 till 5 % av personerna positiva APLAs. Av personer med spontana blodproppar i venerna (djup ventrombos eller lungemboli ) har upp till 10 % förhöjda APLAs vid tidpunkten för proppen. Av personer med stroke eller hjärtinfarkt kan så många som 42 % respektive 17 % ha en viss nivå av positiva APLAs vid tidpunkten för händelsen. Hos många människor försvinner antikroppen i blodet (av oklara skäl) under de efterföljande veckorna och de har således inte APLA-syndromet.

Primära och sekundära APLA-syndrom

APLAs kan förekomma hos personer med autoimmuna sjukdomar, såsom lupus eller reumatoid artrit. Ungefär 12 till 34 procent av personer med lupus har också APLAs. Endast en bråkdel av dem kommer dock att utveckla blodproppar eller graviditetsförlust. När personer med autoimmuna sjukdomar har APLAs och blodproppar eller graviditetsförlust sägs de ha sekundärt APLA-syndrom.

Vissa personer utan kända autoimmuna sjukdomar kan ha APLAs. Om dessa personer utvecklar blodproppar eller graviditetsförlust sägs de ha primärt APLA-syndrom. Orsakerna till att dessa personer utvecklar APLA är inte kända.

Förmlig komponent

APLA ärvs vanligen inte från familjemedlemmar. I stället är de förvärvade, vilket innebär att kroppen helt enkelt börjar bilda antikroppar vid någon tidpunkt, eventuellt som svar på någon form av utlösare eller en störning i immunsystemet. Barn till någon som har APLA är inte mer benägna att utveckla APLA än barn till personer utan APLA. Några få familjer har dock rapporterats där APLAs verkar vara ärftliga. Ingenting är känt om den genetiska mekanism som är förknippad med sådan ärftlighet.

Vilka problem orsakar APLAs?

Venösa blodproppar

En av komplikationerna till APLAs kan vara blodproppar i venerna, vanligast är antingen en DVT i benet eller en PE i lungan. Mindre vanliga platser för venösa proppar är bland annat de ytliga venerna (ytlig tromboflebit), ögat, buken, i eller runt hjärnan och i eller runt levern.

Arteriella proppar

APLAs kan också orsaka proppar i artärerna, till exempel stroke, hjärtinfarkt och proppar i artärerna i armen, benet, ögat, njuren eller buken. Misstanken om förekomst av APLAs hos en person med en artärpropp är större om personen inte har någon uppenbar riskfaktor för artärsjukdom (t.ex. diabetes, högt blodtryck, högt kolesterol), inte röker eller är relativt ung.

Graviditetskomplikationer

APLAs förekommer hos cirka 10 % till 20 % av kvinnor med återkommande missfall. Kvinnor med APLA har en högre risk för graviditetsförlust vid eller efter 10 veckors graviditet. Detta står i kontrast till graviditetsförlust i den allmänna befolkningen, som oftare inträffar före 10 veckors graviditet. Dessutom är APLA förknippade med andra graviditetskomplikationer, inklusive eklampsi, preeklampsi och placentainsufficiens.

En kvinna anses ha haft en klinisk händelse som uppfyller Sapporo-kriterierna (tabell 1) om hon har haft något av följande: (1) tre eller fler förluster före den 10:e graviditetsveckan, (2) en eller flera förluster vid eller efter den 10:e graviditetsveckan, och (3) en eller flera för tidiga förlossningar vid eller före den 34:e graviditetsveckan på grund av eklampsi, preeklampsi eller placentainsufficiens. Andra möjliga orsaker till graviditetsförlust eller för tidig förlossning bör uteslutas innan man testar för närvaro av APLAs.

Andra kliniska presentationer

Många studier visar att APLAs kan förknippas med en mängd andra kliniska fynd, inklusive låga trombocyter, anemi, hjärtklaffsjukdom, hudutslag, minibrott, ledvärk, ledinflammation, torra ögon och muntorrhet.

Katastrofalt APLA-syndrom

De flesta patienter med APLA som utvecklar blodproppar kommer att utveckla dem som enskilda händelser och eventuellt få återkommande blodproppar vid en senare tidpunkt. En mycket liten grupp personer med APLA utvecklar dock flera proppar i olika organsystem i hela kroppen inom några dagar. Detta kallas för katastrofalt APLA-syndrom. Proppar kan uppstå samtidigt i njurarna, hjärnan, hjärtat, extremiteterna, lungorna och/eller andra organ, med multiorgansvikt som följd och hög risk att dö. Behandlingarna är blodförtunnande medel, steroider, plasmabyte och eventuellt undertryckande av immunsystemet.

Den asymtomatiska individen med APLA

En del personer med APLA kommer aldrig att utveckla blodproppar eller uppleva graviditetsförlust. Det finns få uppgifter om risken för en blodpropp eller graviditetsförlust hos en asymtomatisk individ med APLAs. En procent av personerna kan utveckla en blodpropp varje år. Det finns för närvarande inga rekommendationer som stöder rutinmässig användning av blodförtunnande medel hos symtomfria personer. En aspirin per dag verkar dock vara fördelaktigt.

Asymptomatiska personer bör vidta följande försiktighetsåtgärder: (1) Informera vårdpersonal om att de har APLA, (2) överväga användning av kortvariga blodförtunnande medel för att förhindra en propp under situationer som ökar risken för att utveckla en propp (t.ex. kirurgi eller immobilisering), (3) känna till symtomen på DVT (svullnad och smärta i hela benet, värme i benet och missfärgning) och PE (plötslig bröstsmärta och andfåddhet); (4) söka läkarvård omedelbart om symtom på DVT eller PE utvecklas och informera läkarna om förekomsten av APLA i blodet, och (5) ändra sina andra riskfaktorer för arteriella och venösa blodproppar, bland annat genom att undvika hormonbehandling, inte röka, normalisera vikten och kontrollera blodtryck, kolesterol och blodsocker.

Vem bör testas för APLA och hur ofta?

Personer som har haft någon av de kliniska händelser som anges i Sapporo-kriterierna (tabell 1) och som inte har andra identifierbara orsaker till blodproppar eller graviditetsförluster bör testas för APLA. Om de befinns ha APLA bör testet kontrolleras på nytt minst 6 veckor senare. Om det andra testet återigen är positivt kan de kategoriseras som personer med APLA-syndrom.

Det är inte känt om personer som har haft en APLA-associerad blodpropp förlorar risken för en återkommande propp om APLA:erna försvinner med tiden eller om deras blodförtunnande medel kan avbrytas om APLA:erna försvinner. Om en person har ett positivt APLA-test följt av ett negativt APLA-test 6 veckor senare bör testet upprepas igen om 3 till 6 månader. Om testet är negativt två gånger har personen inte APLA-syndrom och man kan överväga att sluta med blodförtunnande medel (beroende på de andra kliniska omständigheterna kring blodproppen).

I den person som har APLA-syndrom (genom upprepade positiva tester) har författarna till den här artikeln som strategi att kontrollera APLAs på nytt en gång var 6:e till 12:e månad. Om APLAs är negativa vid två på varandra följande tester kan diskussion om utsättning av blodförtunnande medel föras, beroende på övriga omständigheter kring den tidigare blodproppen. Detta är alltid ett individuellt beslut.

I allmänhet, om APLA-testet vid tidpunkten för den kliniska händelsen är negativt, finns det inget behov av att kontrollera APLAs på nytt om inte personen senare har en annan klinisk händelse.

Tidsförlopp för antikroppar och symtom

Kroppen kan göra fler eller färre antikroppar med tiden. Till exempel kan antalet APLA:er i blodet minska med tiden och slutligen bli odetekterbart, eller så kan de öka och minska med tiden. Förekomsten av APLA betyder inte att en person kommer att utveckla lupus eller andra autoimmuna sjukdomar. Personer med APLAs kan uppleva en progression eller regression av sina symtom relaterade till APLAs, men de förblir ofta konsekventa i sitt symtomkomplex från tidpunkten för APLA-detektion (figur 2).

Behandling

Antikoagulantia (blodförtunnande medel)

Behandlingen av blodproppar hos personer med APLA-syndrom liknar behandlingen av blodproppar hos personer utan APLAs. Venösa blodproppar behandlas vanligtvis med blodförtunnande medel. Intravenöst heparin eller subkutant lågmolekylärt heparin kan användas vid tidpunkten för den akuta proppen och, i några få fall, för långvarig antikoagulation.

De flesta som får blodförtunnande läkemedel tar orala läkemedel som kallas kumariner (warfarin=Coumadin; fenprocoumon= Marcumar, Falithrom; acenocoumarol= Sinthrome). När dessa läkemedel tas måste blodets tunnhet övervakas noga med ett blodvärde som kallas internationellt normaliserat förhållande (INR). Tidigare trodde man att alla personer med APLA och en historia av en blodpropp skulle bibehållas med ett INR högre än 3,0. Två kliniska prövningar tyder dock nu på att INR-värdet hos de flesta personer med APLAs och venösa blodproppar bör bibehållas mellan 2,0 och 3,0.

För vissa personer med APLAs kan antikropparna störa metoden för att mäta INR. Av denna anledning är INR kanske inte en tillförlitlig metod för övervakning av warfarinbehandling hos dessa personer. I dessa fall kan det vara nödvändigt för din sjukvårdspersonal att beställa särskilda tester som faktor II-aktivitet, kromogen faktor X-aktivitet eller protrombin-proconvertintiden för att mäta nivån av blodförtunning.

Risken för att få en annan blodpropp hos personer med APLAs är högre än hos personer utan APLAs. Med blodförtunnande medel har personer med APLAs en risk på 3 % till 10 % under tre år att få en ny blodpropp. Om blodförtunnande medel upphör har personer med APLAs en risk på 10-29 % per år att få en ny blodpropp. Av denna anledning fortsätter man ofta med blodförtunnande medel på lång sikt hos personer med APLAs som har haft en venös blodpropp.

Antitrombocythämmande medel

Arteriella blodproppar behandlas vanligen med läkemedel som stör trombocyterna i blodet. Dessa läkemedel gör i huvudsak blodet mindre klibbigt och kan minska risken för framtida proppar i artärerna. Exempel på sådana läkemedel är aspirin, klopidogrel (Plavix) och aspirin i kombination med dipyridamol (Aggrenox). Trombocythämmande läkemedel bör fortsätta på lång sikt hos personer med APLA som tidigare har haft en artärpropp. Det är oklart om personer med APLA-syndrom och arteriella proppar har färre återkommande proppar på långtidsbehandling med aspirin eller warfarin. Andra riskfaktorer för arteriella proppar bör också ändras, till exempel genom att kontrollera blodtryck och kolesterol, gå ner i vikt och sluta röka.

Förebyggande av graviditetsförlust

Kvinnor med APLA-syndrom som har återkommande graviditetsförlust kan ges blodförtunnande medel med aspirin under graviditeten. Detta skulle innefatta injektioner av heparin eller heparin med låg molekylvikt (såsom enoxaparin eller dalteparin ) plus lågdos aspirin under framtida graviditet. Behandlingen ökar antalet levande födda barn till cirka 80 %. Kvinnor vars enda kliniska händelse i samband med APLA-syndromet har varit graviditetsförlust kan ha nytta av långvarig daglig aspirinbehandling efter graviditeten för att minska risken för framtida blodproppar.

Immunosuppressiva medel och annan terapi

Eftersom APLA produceras genom en reaktion i immunsystemet har vissa använt läkemedel som stör immunsystemet för att behandla patienter med APLA. Exempel är cyklofosfamid (Cytoxan), azathioprin (Imuran), hydroxiklorokin (Plaquenil), rituximab (Rituxan) och steroider (t.ex. prednison). Detta tillvägagångssätt kan vara mer fördelaktigt för personer som har sekundärt APLA-syndrom, t.ex. i samband med lupus.

Immunoglobulin (IVIG) är ett preparat av proteiner som ges som en infusion direkt i venerna. Fördelarna med denna behandling för personer med APLA-syndrom är inte väl bevisade. För vissa personer med APLA-syndrom som är svåra att hantera eller vid katastrofala APLA-syndrom kan det vara nödvändigt att regelbundet avlägsna APLAs från blodet. Denna process kallas plasmaferes.

Forskning och resurser

Forskning pågår om APLAs och blodproppar i allmänhet. Denna forskning kan avslöja nya insikter i den kliniska hanteringen av personer med APLA och blodproppar. Därför är det viktigt att personer med APLA, särskilt de som tar långvarig antikoagulation, har regelbunden uppföljning med en läkare för att diskutera nya data och framtida planer för medicinsk behandling.

APSCORE

The Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, eller APSCORE, är ett nationellt register över personer med APLA. Två tusen personer med APLA-syndrom kommer att registreras under en femårsperiod för att forska om orsakerna till och behandlingen av APLA-syndromet. Att engagera sig i APSCORE är ett bra sätt att främja forskningen om sjukdomen. Mer information om registret finns på http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

The Rare Diseases Clinical Research Network är en insats som sponsras av National Institutes of Health (NIH) för att underlätta forskning om sällsynta sjukdomar, inklusive APLA-syndrom. Information om forskningsverksamheten och ytterligare information finns på webben på http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) är en rikstäckande, icke-vinstdrivande patientföreningsgrupp som företräder intressena för personer med blodproppar och blodproppsrubbningar, inklusive personer med APLA-syndrom. NATT:s uppdrag är att ta itu med viktiga behandlingsfrågor, t.ex. att förebygga trombos och dess komplikationer samt att minska död och sjukdom i samband med trombos. NATT vill att patienterna ska engagera sig. Deras webbplats är www.nattinfo.org.

Läkemedel under utveckling

Och även om kumariner (warfarin etc.) för närvarande är de enda orala blodförtunnande läkemedlen som finns tillgängliga, finns det flera orala blodförtunnande läkemedel som befinner sig i olika stadier av utveckling och testning (warfarin är det enda orala blodförtunnande läkemedlet som för närvarande finns tillgängligt i Förenta staterna). Förhoppningen är att några av dessa läkemedel kommer att befinnas vara säkra och effektiva för behandling av blodproppar och att de kommer att bli tillgängliga för användning hos patienter, inklusive patienter med APLA.

Använda förkortningar

• APLAs-antifosfolipidantikroppar

• DRVVT-diluterad Russell viper venom tid

• DVT-djup venetrombos

• INR-International. Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-lungemboli

Fotnoter

.