Antracyklins kardiotoxicitet

Antracykliner är potenta antineoplastiska medel med bevisad effekt vid behandling av många hematologiska och solida organcancerformer hos barn och vuxna. Dosberoende antracyklininducerad kardiomyopati är den mest ökända och välstuderade kemoterapiinducerade kardiovaskulära toxiciteten som först beskrevs 1971 hos 67 patienter som behandlades med adriamycin för en mängd olika tumörer1 . Den kliniska betydelsen av kardiotoxicitet orsakad av antracykliner ökar med ökad överlevnad av cancer och ökad användning av antracykliner i kohorter som är predisponerade för negativa kardiella effekter, t.ex. äldre personer, personer med kardiovaskulära komorbiditeter och personer som får ytterligare kemoterapier eller strålning av bröstkorgen. Vår nuvarande kunskap om kardiotoxicitet hos antracykliner härrör dock huvudsakligen från retrospektiva analyser av cancerpatienter med symtomatisk hjärtsvikt under eller efter kemoterapi. Detta har lett till stora variationer i den uppskattade incidensen och prognosen för kardiotoxicitet med antracykliner och har bidragit till bristen på accepterade riktlinjer för övervakning och hantering av denna potentiellt viktiga komplikation vid cancerbehandling. Av dessa skäl är den prospektiva studien av Cardinale et al2 i detta nummer av Circulation som utvärderar förekomsten av kardiotoxicitet, tidpunkten för dess uppkomst och dess kliniska svar på medicinsk behandling i en stor population av anthracyklinbehandlade vuxna ett viktigt steg mot att lösa dessa osäkerheter.

Artikel se s 1981

Cardinale et al2 beskriver en 9 % incidens av kardiotoxicitet bland 2625 antracyklinbehandlade patienter som genomgick periodisk, schemalagd övervakning av vänsterkammarfunktion (LV) före, under och efter kemoterapi, under en medianuppföljning på 5,2 år. I denna kohort inträffade kardiotoxicitet, definierat som en >10% minskning av LV ejektionsfraktion (LVEF) från baslinjen och en slutlig LVEF på <50%, nästan uteslutande (98% av fallen) inom det första året efter avslutad antracyklinbehandling. Sena minskningar av LVEF observerades hos endast 5 (2 %) patienter och inträffade >5,5 år efter kemoterapi. Fullständig eller partiell återhämtning av LVEF observerades i 82 % av fallen efter snabb initiering av enalapril, antingen ensamt eller tillsammans med en β-blockerare, där svårighetsgraden av LV-dysfunktion efter kemoterapi och New York Heart Association-funktionsklass var de bästa prediktorerna för återhämtning. Studiens resultat tyder på att kardiotoxicitet orsakad av antracykliner utgör ett kontinuum som börjar med subklinisk cellskada i myokardiet, följt av en tidig asymtomatisk nedgång i LVEF som kan utvecklas till symtomatisk hjärtsvikt om den lämnas obehandlad (figur). De få fall som presenterades sent inträffade hos patienter med förväxlingsrisker för utveckling av kardiomyopati, vilket väcker frågor om antracyklins inblandning eller tyder på ett fenomen med dubbla slag hos patienter med ett myokard som gjorts sårbart av tidigare behandling med antracykliner. Dessa resultat ifrågasätter den befintliga dogmen att kardiotoxicitet orsakad av antracykliner utgör irreversibel myokardskada som kan uppträda antingen som akut, tidig kronisk progressiv eller sen kronisk progressiv kardiotoxicitet.3,4 Den prospektiva och icke-selektiva, symtomoberoende metoden för LVEF-övervakning i den aktuella studien2 skulle kunna antyda att sen kardiotoxicitet orsakad av antracykliner troligen avspeglar tidpunkten för upptäckt, snarare än tidpunkten för uppkomsten av kardiotoxicitet. Dessa resultat har betydande konsekvenser för övervakningen och hanteringen av kardiotoxicitet orsakad av antracykliner.

Och även om behovet av hjärtövervakning av asymtomatiska vuxna patienter som behandlats med antracykliner allmänt erkänns, finns det i de befintliga riktlinjerna ingen tydlig konsensus om tidpunkten eller varaktigheten av en sådan övervakning.3,5 Ett föreslaget schema omfattar mätning av LVEF 6 månader efter behandlingen, därefter årligen under 2 till 3 år och sedan med 3-5 års intervall livet ut, med tätare övervakning hos högriskpatienter.3 Kostnadskonsekvenserna av periodisk livstidsscreening efter antracyklinexponering är okända, men skrämmande när man betänker den växande populationen i riskzonen. Rationering av liknande livslånga övervakningsscheman som används för barncanceröverlevare som exponerats för antracykliner har föreslagits i syfte att förbättra screeningens effektivitet och kostnadseffektivitet.6,7 Cardinale och medarbetare presenterar nu bevis som tyder på att kardiotoxicitet hos vuxna med cancer nästan uteslutande uppträder inom det första året efter avslutad antracyklinbehandling.2 Om man fokuserar hjärtscreening på denna högriskperiod kan man avsevärt förbättra kostnadseffektiviteten och även läkares och patienters acceptans och följsamhet.

Antracyklinkardiotoxicitet beskrivs traditionellt som kardiotoxicitet av typ 1 som kännetecknas av kardiomyocytdöd som resulterar i irreversibel skada.8 Detta står i kontrast till kardiotoxicitet av typ 2, som förknippas med trastuzumab, som kännetecknas av kardiomyocytdysfunktion, snarare än celldöd, och som därför upplevs som reversibel.9 I studien av Cardinale et al.2 var initiering av kardioprotektiva läkemedel snabbt efter det att kardiotoxicitet upptäckts förknippad med återhämtning hos 82 % av patienterna under en genomsnittlig period på 8±5 månader. Dessa data utmanar begreppet typ I-kardiotoxicitet och visar på en betydande potential för reversibilitet med tidig upptäckt och behandling, vilket ger ytterligare stöd för periodisk övervakning tidigt efter antracyklinbehandling. Det är intressant och intuitivt att notera att den genomsnittliga LVEF före inledandet av hjärtsviktsbehandlingen var betydligt lägre bland patienterna utan LVEF-återhämtning. Dessutom hade patienter utan LVEF-återhämtning en högre incidens av negativa hjärthändelser. Dessa observationer stöder också konceptet om ett spektrum av kardiotoxicitet där sannolikheten för reversibilitet minskar när LVEF försämras.

Nyligen genomförda studier har undersökt nyttan av profylaktisk användning av angiotensin-konverterande enzymhämmare och β-blockerare hos antracyklinbehandlade patienter.10-14 Kombinerad profylaktisk behandling med enalapril och karvedilol gav en lägre incidens av dödsfall, hjärtsvikt eller en slutlig LVEF på <45 % jämfört med kontroller (24,4 % jämfört med 6,7 %, P=0,02) i en randomiserad, placebokontrollerad studie med 90 patienter som påbörjade en huvudsakligen antracyklinbaserad kemoterapi.10 I ett tidigare arbete av Cardinale och medarbetare11 användes troponinhöjning inom 72 timmar efter högdos kemoterapi för att slumpmässigt fördela 114 patienter till en kohort som behandlades med enalapril eller till en kontrollkohort; incidensen av en absolut minskning av LVEF på >10 % från utgångsvärdet och under den nedre gränsen för normal var signifikant högre hos kontrollpersonerna (43 % jämfört med 0 %, P<0,001). Hos patienter med etablerad LV-dysfunktion är tiden till behandling av hjärtsvikt en oberoende prediktor för ofullständig LV-återhämtning,15 vilket tyder på att fördröjningar i inledandet av kardioprotektiva läkemedel bör minimeras. Universell profylax med kardioprotektiva medel, även om den verkar effektiv, binder patienter utan kardiotoxicitet till behandling, vilket är särskilt oönskat i samband med frekvent polyfarmaci och varierande blodtryck under aktiv cancerbehandling. Screening och urval av patienter för omedelbar behandling av hjärtsvikt baserat på objektiva tecken på myokardskada (t.ex. troponinförhöjning, minskning av global longitudinell töjning eller minskning av LVEF), med eller utan symtom, utgör därför en mer kliniskt rimlig strategi. Den höga andelen reversibel kardiotoxicitet i den aktuella studien av Cardinale et al2 bör valideras med hjälp av screeningalgoritmer som förespråkar användning av biomarkörer och ekokardiografiska parametrar för tidig myokardskada för att vägleda terapin.16

I samband med införandet och uppjusteringen av kardioprotektiva medel innefattar den kliniska reaktionen på kardiotoxicitet under kemoterapi ofta en omvärdering av kemoterapeutiska regimer, vilket kan resultera i att cancerbehandlingar avbryts, dosreduceras eller ersätts. Cardinale och medarbetare beskriver inte fördelningen av onkologiska reaktioner, om några, som följde med upptäckten av kardiotoxicitet och undersöker inte sambanden med onkologiska slutpunkter. Dessa uppgifter skulle vara särskilt intressanta med tanke på att 97 % av dödsfallen (n=792) kunde hänföras till tumörrelaterade orsaker.2 En grundläggande princip som styr kardio-onkologisk praxis är att minskad risk för kardiovaskulär toxicitet måste vägas mot bibehållen effekt av cancerbehandlingen. Hittills finns det inga uppgifter om effekterna av prospektiv hjärtövervakning under antracyklinbehandling på onkologiska resultat. Det är absolut nödvändigt att rekommendationer om hjärtövervakning och reaktiva förändringar i cancerbehandlingar i efterföljande led inte orsakar mer skada än nytta.

Trots det inkrementella bidraget från studien av Cardinale et al. finns det flera olösta frågor kring antracyklinernas kardiotoxicitet. I den här studien behandlades alla patienter som uppvisade tillräcklig LV-dysfunktion omgående med läkemedel mot hjärtsvikt, oavsett symtom. Den naturliga utvecklingen av antracyklininducerad LV-dysfunktion när det gäller spontan återhämtning och kardiovaskulära resultat är dock fortfarande osäker. Den kliniska relevansen av troponinförhöjningar eller minskningar av den globala longitudinella belastningen som kan föregå en uppenbar försämring av LVEF och den optimala hanteringen av dessa avvikelser måste också undersökas ytterligare. Inte all subklinisk kardiotoxicitet utvecklas till öppen LV-dysfunktion eller motiverar ett ingrepp, och utmaningen ligger i att skilja irrelevanta kardiella effekter från prognostiskt betydelsefull antracyklintoxicitet. I den aktuella studien uppvisade 82 % av de patienter som behandlades för kardiotoxicitet en viss återhämtning, med LVEF som återgick till utgångsvärdena hos 11 %.2 Hjärtmediciner fortsatte under hela den här studiens varaktighet, men lämplig behandlingstid förblir osäker. Huruvida kardioprotektiva medel kan avvecklas eller avbrytas på ett säkert sätt hos patienter som uppnår fullständig återhämtning är oklart. Yngre och asymtomatiska patienter kan vara särskilt ovilliga att binda sig till långsiktiga kardioprotektiva läkemedel i avsaknad av stödjande data. Slutligen är det osäkert om resultaten av den här studien är tillämpliga på barncanceröverlevare som fått antracyklinbehandling. En tidigare randomiserad studie av enalapril på 135 överlevande barn med bevis på asymtomatisk och symtomatisk kardiotoxicitet orsakad av antracykliner, som behandlades minst två år efter avslutad cancerbehandling, visade inte på någon förbättring av hjärtfunktionen17 . Detta kan tyda på divergerande patofysiologier hos barn och vuxna som exponerats för antracykliner eller kan återspegla en bristande effekt som kan tillskrivas det försenade insättandet av hjärtsviktsbehandling.

Kliniskt beslutsfattande inom kardio-onkologi begränsas ofta av bristen på långsiktiga prospektiva studier och robusta, evidensbaserade riktlinjer. American Society of Clinical Oncology Cancer Survivorship Expert Panel ansåg att de bevis som identifierats från en systematisk litteraturgenomgång var otillräckliga för att stödja en praxisriktlinje för att styra screening för kemoterapi- och strålbehandlingsinducerade hjärteffekter.18 Panelen lyfter fram den relativa bristen på prospektiva studier i jämförelse med tvärsnittsstudier eller retrospektiva studier inom detta område. De befintliga riktlinjerna är därför baserade på konsensus snarare än evidens19 och skillnader mellan riktlinjerna har hindrat ett effektivt genomförande av rekommendationerna.20 Detta har bidragit till en betydande variation i praxis när det gäller övervakning och hantering av kardiotoxicitet orsakad av antracykliner, och även på andra områden inom kardio-onkologin. Den här studien av Cardinale och kollegor ger bevis som skulle kunna informera riktlinjer och leda till mer standardiserad kardiologisk vård av patienter som exponerats för antracykliner. Denna studie kommer förhoppningsvis att inspirera andra att systematiskt utvärdera betydelsen av periodiska icke-invasiva tester för hjärtdysfunktion och betydelsen av behandling för att förebygga hjärtsjukdom hos asymtomatiska cancerpatienter som får andra potentiellt kardiotoxiska behandlingar, t.ex. tyrosinkinashämmare, proteasomhämmare och andra nya medel. Kardio-onkologer har ett ansvar att driva på liknande klinisk forskning i ett försök att förbättra den kardiovaskulära vården av en växande population av canceröverlevare som är predisponerade för negativa kardiovaskulära utfall.

Fotnoter

.