Anzemet Tabletter

KLINISK FARMAKOLOGI

Dolasetronmesylat och dess aktiva metabolit, hydrodolasetron (MDL 74,156), är selektiva serotonin-5-HT3-receptorantagonister som inte visat sig vara aktiva på andra kända serotoninreceptorer och som har låg affinitet för dopaminreceptorer. Serotonin 5-HT3-receptorerna är belägna på nervterminaler från vagus i periferin och centralt i kemoreceptorernas utlösningszon i area postrema. Man tror att kemoterapeutiska medel framkallar illamående och kräkningar genom att frigöra serotonin från enterokromaffincellerna i tunntarmen, och att det frigjorda serotoninet sedan aktiverar 5-HT3-receptorer som är belägna på vagala efferenter för att initiera kräkningsreflexen.

Inom friska frivilliga (N=64) gav dolasetronmesylat i enstaka intravenösa doser på upp till 5 mg/kg ingen effekt på pupillstorlek eller meningsfulla förändringar i EEG-spårningar. Resultaten från neuropsykiatriska tester visade att dolasetronmesylat inte förändrade humöret eller koncentrationen. Flerdubbla dagliga doser av dolasetron har inte haft någon effekt på kolontransit hos människor.Dolasetron har ingen effekt på plasmaprolaktinkoncentrationer.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo- och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover-studie hos 80 friska vuxna, med 14 mätningar under 24 timmar på dag 4. De maximala genomsnittliga (95 % övre konfidensgränsen) skillnaderna i QTcF från placebo efter baslinjekorrigering var 14,1 (16,1) och 36,6 (38,6) ms för 100 mg ochsupraterapeutiska 300 mg ANZEMET, administrerade intravenöst, respektive.ANZEMET 300 mg en gång dagligen resulterade i ungefär 3 gånger högre genomsnittliga Cmax-värden för dolasetronmesylat och dess aktiva metabolit hydrodolasetron på dag 4jämfört med de värden som observerades med den terapeutiska 100 mg ANZEMET-dosen.

Baserat på exponerings-respons-analyser hos friska frivilliga tycks QTc-intervallförlängningar vara förknippade medkoncentrationer av hydrodolasetron. Med hjälp av det etablerade exponerings-responssambandet var den genomsnittliga förutspådda ökningen (95 % övre prediktionsintervall) i QTcF-intervallet 16,0 (17,1) och 17,9 (19,1) ms för njurskadade och äldre försökspersoner efter en oral dos på 100 mg.

I den grundliga QT-studien noterades också en exponeringsberoende förlängning av PR- och QRS-intervallet hos friska försökspersoner som fick ANZEMET. Den maximala genomsnittliga (95 % övre konfidensgränsen) skillnaden i PR jämfört med placebo efter baslinjekorrigering var 9,8 (11,6) ms och 33,1 (34,9) ms för 100 mg respektive supraterapeutiska 300 mg ANZEMET. Den maximala genomsnittliga (95 % övre konfidensgränsen) skillnaden i QRS från placebo efter baslinjekorrigering var 3,5 (4,5) ms och 13 (14,5) ms för 100 mg respektivesupraterapeutiska 300 mg ANZEMET. Över en fjärdedel av de försökspersoner som behandlades med dosen 300 mg hade en absolut PR över 200 ms och en absolut QRS på över 110 ms efter behandlingen. En förändring från baslinjen ≥ 25 % noterades i flera av dessa försökspersoner. (se VARNINGAR)

Farmakokinetik hos människor

Oral dolasetron absorberas väl, även om moderläkemedlet sällan påvisas i plasma på grund av snabb och fullständig metabolism till den mest kliniskt relevanta arten, hydrodolasetron.

Reduktionen av dolasetron till hydrodolasetron medieras av ett allestädes närvarande enzym, karbonylreduktas. Cytokrom P-450 (CYP)2D6är främst ansvarig för den efterföljande hydroxyleringen av hydrodolasetron och både CYP3A och flavinmonooxygenas är ansvariga för N-oxidationen avhydrodolasetron.

Hydrodolasetron utsöndras oförändrat i urinen (61,0 %av administrerad oral dos). Andra urinmetaboliter inkluderar hydroxylerade glukuronider och N-oxid.

Hydrodolasetron uppträder snabbt i plasma, med en maximal koncentration som uppträder ungefär 1 timme efter dosering, och elimineras med en genomsnittlig halveringstid på 8,1 timmar (%CV=18 %) och ett skenbart clearance på 13,4 ml/min/kg (%CV=29 %) hos 30 vuxna. Den skenbara absoluta biotillgängligheten av oraldolasetron, bestämd av den huvudsakliga aktiva metaboliten hydrodolasetron, är ungefär 75 %. Oralt administrerad dolasetron intravenös lösning och tabletter är bioekvivalenta. Mat påverkar inte biotillgängligheten av dolasetron som tas genom munnen.

Hydrodolasetron elimineras på flera vägar, inklusive renal utsöndring och, efter metabolism, främst glukuronidering och hydroxylering. Två tredjedelar av den administrerade dosen återfinns i urinen och en tredjedel i feces. Hydrodolasetron distribueras brett i kroppenmed en genomsnittlig skenbar distributionsvolym på 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadults.

Sextio-nio till 77% av hydrodolasetron är bundet till plasmaprotein. I en studie med 14C-märkt dolasetron var fördelningen av radioaktivitet till blodceller inte omfattande. Ungefär 50 % avhydrodolasetron är bundet till α1-syraglykoprotein. Hydrodolasetrons farmakokinetik är linjär och likartad hos män och kvinnor.

Farmakokinetiken för hydrodolasetron, i speciella och riktade patientpopulationer efter oral administrering av dolasetron, sammanfattas i tabell 1. Hydrodolasetrons farmakokinetik är likartad hos vuxna (unga och äldre) friska frivilliga och hos vuxna cancerpatienter som får kemoterapeutiska medel. Det skenbara clearancevärdet efter oral administrering av hydrodolasetron är ungefär 1,6 till 3,4 gånger högre hos barn och ungdomar än hos vuxna. Clearance efter oral administrering av hydrodolasetron påverkas inte av ålder hos vuxna cancerpatienter. Det skenbara orala clearancevärdet för hydrodolasetron minskar med 42 % vid allvarlig leverfunktionsnedsättning och 44 % vid allvarlig njurfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering är nödvändig för njurskadade eller äldre patienter, men EKG-kontroll rekommenderas (se VARNINGAR och FÖRSKRITIGHETER, Geriatrisk användning). Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion.

Farmakokinetiken för ANZEMET Tabletter har inte studerats i den pediatriska populationen. Följande farmakokinetiska data finns dock tillgängliga om intravenös ANZEMET-injektion som administrerats oralt till barn.

Trettiotvå pediatriska cancerpatienter i åldrarna 3 till 11 år (N=19) och 12 till 17 år (N=13) fick 0,6, 1,2 eller 1,8 mg/kg ANZEMET-injektion utspädd med antingen äpple- eller äpple-grapejuice och administrerad oralt. I denna studie var den genomsnittliga skenbara clearance av hydrodolasetron 3 gånger större i den yngre pediatriska gruppen och 1,8 gånger större i den äldre pediatriska gruppen än de som observerades hos friska vuxna frivilliga. Inom detta spektrum av pediatriska patienter var de maximala plasmakoncentrationerna 0,6 till 0,7 gånger högre än de som observerades hos friska vuxna som fick liknande doser.

För 12 pediatriska patienter i åldrarna 2 till 12 år som fick 1.2 mg/kg ANZEMET Injection utspädd i äppel- eller äppeldruvjuice och administrerad oralt, var det genomsnittliga skenbara clearance 34 % högre och halveringstiden 21 % kortare än hos friska vuxna som fick samma dos.

Tabellen nedan sammanfattar de farmakokinetiska uppgifterna från flera populationer. Observera att de studerade doserna kan ha överskridit den högsta rekommenderade dosen.

Tabell 1: Farmakokinetiska värden för plasmahydrodolasetron efter oral administrering av ANZEMET*

Kliniska studier

Oralt ANZEMET i en dos av 100 mg förebygger illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen cancerbehandling, vilket framgår av 24-timmarseffektdata från två dubbelblinda studier. Effektiviteten baserades på fullständigt svar (dvs. inga kräkningar, ingen räddningsmedicinering).

Den första randomiserade, dubbelblinda studien jämförde orala ANZEMET-doser på 25, 50, 100 och 200 mg i enstaka doser hos 60 män och 259 kvinnliga cancerpatienter som fick cyklofosfamid och/eller doxorubicin. Det fanns en nostatiskt signifikant skillnad i fullständigt svar mellan 100 mg- och 200 mg-dosen. Resultaten sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2: Förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar från måttligt emetogen kemoterapi

En annan prövning jämförde också orala ANZEMET-ingångsdoser på 25, 50, 100 och 200 mg hos 307 patienter som fick måttligt emetogen kemoterapi. I denna studie gav 100 mg ANZEMET-dosen 73 % fullständig svarsfrekvens.