Aortisk stelhet är en oberoende prediktor för all orsak och kardiovaskulär dödlighet hos hypertensiva patienter

Kardiovaskulära sjukdomar, som fortfarande är den vanligaste dödsorsaken i de utvecklade länderna, kan inte helt och hållet förutsägas av klassiska riskfaktorer. Ökad arteriell stelhet kan öka den kardiovaskulära sjukligheten och dödligheten på grund av en höjning av det systoliska blodtrycket (SBP), som ökar vänsterkammares efterlast, och på grund av en sänkning av det diastoliska blodtrycket (DBP), som förändrar den koronära perfusionen12 . De flesta epidemiologiska studier har pekat ut SBP som en starkare riskfaktor för stroke och kranskärlssjukdom än DBP.345678910 Nyligen genomförda studier har visat att, oberoende av medelblodtrycket (MBP), var det brachiala pulstrycket (PP) en stark bestämningsfaktor för kranskärlssjukdom,5678910 stroke,4 och kardiovaskulära händelser hos hypertonipatienter och i en allmän befolkning.5678910 Brakialis PP är också en stark oberoende bestämningsfaktor för återkommande händelser efter hjärtinfarkt hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion11 , för risken för hjärtsvikt hos äldre12 och för dödlighet av alla orsaker i en allmän befolkning891013. I en tvärsnittsstudie14 visades dessutom att aortisk pulsvågshastighet (PWV) var förknippad med kardiovaskulär risk, beräknad enligt Framingham-ekvationerna.

Trots dessa argument återstår det att visa om arteriell styvhet, som är en viktig bestämningsfaktor för PP, har någon oberoende prognostisk relevans för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet.15 Såvitt vi känner till har endast tre studier161718 försökt att fastställa effekten av arteriell styvhet på överlevnaden. De Simone et al16 har rapporterat att hos 294 hypertonipatienter var förhållandet strokevolym/PP, ett index för total arteriell följsamhet, en oberoende prediktor för kardiovaskulära händelser men inte för kardiovaskulär död efter justering för klassiska riskfaktorer. Blacher et al1718 har observerat ett oberoende samband mellan arteriell styvhet (uppskattad antingen från karotisens inkrementella elasticitetsmodul eller från aortisk PWV) och dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. De sistnämnda studierna1718 gällde dock en specifik population med hög risk för dödlighet, och ett direkt samband mellan arteriell styvhet och dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet återstod att fastställa hos hypertonipatienter med lägre risk.

Arteriell styvhet kan bedömas icke-invasivt i stora populationer genom mätning av PWV, en enkel och reproducerbar metod.19202122 Enligt Moens-Korteweg-ekvationen119 ökar PWV, som är relaterad till kvadratroten av elasticitetsmodulen, i styvare artärer. De elastiska egenskaperna hos aorta och centrala artärer är de viktigaste bestämningsfaktorerna för systemisk arteriell impedans, och PWV som mäts längs aorta och aortoiliakala banor är den mest kliniskt relevanta. I den här studien testade vi hypotesen att aortastyvhet är en prediktor för kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av samtliga orsaker hos hypertonipatienter efter att klassiska kardiovaskulära riskfaktorer har kontrollerats.

Metoder

Subjekt och studiedesign

Kohorten omfattade de 1980 konsekutiva patienterna som besökte hypertoniambulansen vid Hôpital Broussais mellan april 1980 och december 1996 och som fick en bestämning av arteriell stelhet med PWV. Bland dem behandlades 483 patienter med minst ett antihypertensivt läkemedel vid tidpunkten för PWV-mätningen. De övriga remitterades för klinisk och biologisk undersökning före behandling. Demografiska uppgifter med detaljer om kardiovaskulära riskfaktorer och tidigare händelser samlades in den dag då PWV mättes. Diabetes och hyperkolesterolemi indikerades genom en tidigare diagnos eller genom användning av ett oralt hypoglykemiskt medel eller ett kolesterolsänkande medel. Rökstatus definierades som nuvarande eller tidigare kontra aldrig.

En sjuksköterska mätte blodtrycket i ryggläge i höger arm med hjälp av en manuell blodtrycksmätare. Efter en 10-minuters viloperiod mättes trycket tre gånger och medelvärdet av de två sista mätningarna beräknades. Den första och femte Korotkoff-fasen användes för att definiera SBP och DBP. Medelblodtrycket beräknades som DBP + .

PWV Mätning

PWV mättes längs den nedåtgående thorako-abdominella aorta med hjälp av fot-till-fot-hastighetsmetoden, enligt vad som tidigare publicerats och validerats.2022 Kortfattat erhölls vågformer transkutant över den gemensamma halspulsådern och den högra lårbensartären, och tidsfördröjningen (t) mättes mellan fötterna på de 2 vågformerna. Den sträcka (D) som vågorna täckte likställdes med det avstånd som uppmättes mellan de 2 inspelningsplatserna. PWV beräknades som PWV=D (meter)/t (sekunder).2022 De årliga medelvärdena för PWV förändrades inte under studieperioden, vilket utesluter en större effekt av tid eller rekrytering av befolkningen på de erhållna värdena.

Dödlighet

Den uppföljande studieperioden avslutades den 31 december 1996 (genomsnittlig uppföljning, 9,3 år). Avlidna personer identifierades från de franska mortalitetsregister som tillhandahölls av Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques. En medlem av kohorten ansågs ha avlidit när personen hade samma förnamn, efternamn, kön, födelsedatum och födelseort som en person som registrerats i Institut National d’Etudes Economiques dödlighetsregister under uppföljningsperioden. Detta bekräftades av dödsattesterna. Individer med ofullständig matchning (n=42) kontaktades genom telefonintervju eller via deras allmänläkare, och ingen av dem hade dött. Alla andra personer ansågs vara vid liv i slutet av uppföljningsperioden. På grundval av detta förfarande dog 107 personer i vår kohort under uppföljningsperioden. Dödsorsakerna kodades sedan från dödsattesterna, som tillhandahölls av INSERM SC8. Dödsorsakerna kodades enligt International Classification of Disease (nionde revidering).

Dataanalys

En logistisk regressionsanalys användes för att uppskatta den relativa risken för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet som var förknippad med PWV.23 Den justerade relativa risken för att drabbas av en utfallshändelse under uppföljningen för en ökning av PWV (godtyckligt fastställd till 5 m/s) uppskattades som oddskvot (OR). Justerade OR beräknades som antilogaritmen av β-koefficienten för den logistiska regressionen av utfallshändelserna. Det 95-procentiga konfidensintervallet (CI) runt de justerade OR-skattningarna erhölls med formeln antilogaritm (β±1,96 SE), där SE är standardfelet för β. Liknande beräkningar av OR:er utfördes för en 10-årig ökning av åldern, en 10 mm Hg ökning av blodtrycket och en 10 bpm ökning av hjärtfrekvensen (HR). För att säkerställa att ett eventuellt observerat samband mellan PWV och ett visst utfall inte förvrängdes av förekomsten av klassiska riskfaktorer använde vi en multivariat modell av logistisk regression som inkluderade alla kardiovaskulära riskfaktorer som var signifikant förknippade med dödlighet i den univariata analysen. Eftersom arteriell stelhet är en viktig bestämningsfaktor för PP (och SBP) jämförde vi en multivariat modell som inkluderade PWV med modeller som inkluderade antingen PP eller SBP.

Resultat

Mortalitet av alla orsaker

Populationens egenskaper beskrivs i tabell 1. I hela populationen inträffade 107 dödliga händelser. PWV var signifikant förknippat med dödlighet av alla orsaker i en univariat modell av logistisk regressionsanalys (tabell 2). Valet av klassiska riskfaktorer för justering av PWV baserades på deras inflytande på all-cause mortality i denna kohort med univariata modeller av logistisk regressionsanalys. Tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder, PP, SBP, HR och diabetes var signifikant förknippade med dödlighet av alla orsaker (tabell 2), medan kön, MBP, DBP, rökning och hyperkolesterolemi inte var det.

I en multivariat modell för logistisk regressionsanalys var PWV signifikant förknippat med dödlighet av alla orsaker, oberoende av tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder, HR och diabetes (modell 1, tabell 3). Däremot var PP (eller SBP) inte signifikant och oberoende associerat med mortalitet (modellerna 2 och 3, tabell 3). Liknande resultat observerades när en separat analys utfördes endast hos män. Analysen var inte möjlig hos kvinnor på grund av den låga dödligheten.

PWV var signifikant högre hos patienter som använde antihypertensiva läkemedel vid baslinjen än hos obehandlade patienter (11,79±3,64 jämfört med 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Denna skillnad var dock endast marginell (+3,5 %) och påverkade inte förhållandet mellan PWV och dödlighet av samtliga orsaker. När antihypertensiv behandling vid den ursprungliga screeningen (ja/nej) inkluderades i en multivariat modell för logistisk regressionsanalys, utöver tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder och HR, var OR för en ökning av PWV med 5 m/s 1,39 (95 % KI, 1,07-1,81; P=0,02) för dödlighet av alla orsaker. Detta värde liknar värdet i tabell 3, som erhölls utan hänsyn till administrering av antihypertensiva läkemedel.

I de 1 798 patienter som saknade tidigare kardiovaskulära händelser vid inträdet predicerade PWV signifikant all orsaksmortalitet. I en univariat analys var OR för en ökning av PWV med 5 m/s faktiskt 1,79 (95 % CI, 1,45 till 2,14; P<0,001) i denna undergrupp.

Kardiovaskulär dödlighet

Av de 107 dödliga händelserna hade 46 ett kardiovaskulärt ursprung, inklusive 19 dödsfall på grund av kranskärlssjukdom och 17 dödliga slaganfall. De 10 övriga dödliga kardiovaskulära händelserna kodades enligt följande i dödsattesterna: kongestiv hjärtsvikt (n=3), lungemboli (n=2), hypertoni (n=1), diabetes med mikrovaskulär sjukdom (n=1), hypotoni (n=1) och viral myokardit (n=1).

PWV var signifikant förknippad med kardiovaskulär dödlighet i en univariat modell av logistisk regressionsanalys (tabell 4). Valet av klassiska riskfaktorer för justering av PWV baserades på deras inflytande på kardiovaskulär dödlighet i denna kohort, i univariata modeller av logistisk regressionsanalys. Tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder, PP, SBP och diabetes var signifikant förknippade med dödlighet av alla orsaker (tabell 4), medan kön, MBP, DBP, HR, rökning och hyperkolesterolemi inte var det.

I en multivariat modell för logistisk regressionsanalys var PWV signifikant förknippat med kardiovaskulär dödlighet, oberoende av tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder och diabetes (modell 1, tabell 5). Däremot var PP endast marginellt (P=0,06) associerat med kardiovaskulär dödlighet (modell 2, tabell 5). SBP var signifikant och oberoende förknippat med kardiovaskulär dödlighet (modell 3, tabell 5). Liknande resultat observerades när en separat analys utfördes hos enbart män. Analysen var inte möjlig hos kvinnor på grund av den låga dödligheten.

När antihypertensiv behandling (ja/nej) vid den ursprungliga screeningen inkluderades i en multivariat modell för logistisk regressionsanalys, utöver tidigare kardiovaskulär sjukdom och ålder, var OR för en ökning av PWV med 5 m/s 1,40 (955 KI, 1,08 till 1,80; P=0,01) för kardiovaskulär dödlighet. Detta värde liknar värdet i tabell 5, som erhölls utan hänsyn till administrering av blodtryckssänkande läkemedel.

I de 1 798 patienter som saknade tidigare kardiovaskulära händelser vid inträdet predicerade PWV signifikant kardiovaskulär mortalitet. Faktum är att vid univariat analys var OR för en ökning av PWV med 5 m/s 1,60 (95 % CI, 1,12 till 2,13; P=0,011).

Diskussion

Denna studie är den första som ger ett direkt samband mellan aortastyvhet och mortalitet i en stor kohort av hypertensiva patienter. PWV var faktiskt oberoende associerad med dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet efter justering för tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder och diabetes.

Vår grupp489 och andra5671011 har tidigare rapporterat det positiva oberoende sambandet mellan brachial PP, ett indirekt index för arteriell styvhet, och dödlighet av alla orsaker eller kardiovaskulär dödlighet. Dessa studier gav dock endast indirekta argument för en inverkan av arteriell stelhet på dödligheten. PP beräknades från SBP och DBP, som båda mättes med en blodtrycksmätare vid brachialartären. På grund av den fysiologiska PP-förstärkningen mellan centrala och perifera artärer1132425262728 speglar den brakiala PP kanske inte den aortala PP, som påverkar vänsterkammarens efterbelastning och den koronära perfusionen. Dessutom kan andra faktorer än arteriell stelhet påverka värdet av PP, t.ex. HR, hjärtats kontraktilitet och venöst tryck.11326 Således är brakialis PP endast ett surrogatindex för arteriell stelhet.

I de internationella riktlinjerna för hantering av hypertoni15 föreslogs att det skulle vara användbart att visa om arteriell stelhet har någon oberoende prognostisk relevans för mortalitet. Under de senaste 20 åren har de tekniska framstegen gjort det möjligt att bestämma arteriell stelhet med enkla icke-invasiva metoder och att använda dem i epidemiologiska studier. Ett oberoende inflytande av arteriell stelhet på överlevnad har nyligen påvisats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet1718 , en mycket specifik population med hög risk för dödlighet. Detta har inte visats hos hypertonipatienter med lägre risk,16 förmodligen på grund av det lilla antalet patienter som ingick i denna kohort. Det återstod alltså att fastställa ett direkt samband mellan arteriell stelhet och dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet i en stor population av hypertonipatienter.

Denna studie visar tydligt att arteriell stelhet kan vara till hjälp vid bedömningen av den individuella risken hos hypertonipatienter som regelbundet besöker polikliniken på ett universitetssjukhus. Eftersom befolkningsgruppen endast var lindrigt hypertonisk vid den ursprungliga screeningen, och minoriteten då stod på antihypertensiv behandling, kan man rimligen spekulera i att resultaten kan gälla för befolkningen som helhet. Den oberoende förutsägbarheten av aortastyvhet kan kvantifieras i studiepopulationen: OR för en ökning av PWV med 5 m/s är 1,34 för dödlighet av alla orsaker (tabell 3) och 1,51 för kardiovaskulär dödlighet (tabell 5). I univariata modeller av logistisk regressionsanalys motsvarar den ökade mortalitetsrisken på grund av en ökning av PWV med 5 m/s den som följer av att åldras 10 år (tabell 2 och 4).

Flera mekanismer kan förklara sambandet mellan ökad PWV och kardiovaskulär dödlighet.123456789101112 Arteriella stelheter är en orsak till att reflekterade vågor återvänder för tidigt i sen systole, vilket ökar det centrala pulstrycket och belastningen på ventrikeln, minskar utstötningsfraktionen och ökar myokardins syrebehov.1 Arteriell stelhet är associerad med vänsterkammarhypertrofi hos normotensiva och hypertensiva patienter.429 Vänsterkammarhypertrofi är en känd riskfaktor för kongestiv hjärtsvikt och kardiovaskulära händelser.30 Förhöjningen av SBP, som ökar vänsterkammarens efterlast och myokardiella arbete, och minskningen av DBP, som minskar den koronära perfusionen, resulterar i subendokardiell ischemi.131 Arteriella stelhet är korrelerad med ateroskleros,3233 troligen genom effekterna av cyklisk stress på förtjockning av den arteriella väggen.2834

Om 483 patienter bland 1980 behandlades med blodtryckssänkande läkemedel vid tidpunkten för PWV-mätningen kan patienterna ha lägre blodtrycks- och PWV-nivåer än utan behandling. Det prediktiva värdet av PWV, som observerades i hela populationen, kanske därför inte gäller för denna undergrupp. När antihypertensiv behandling lades till i den multivariata modellen för logistisk regressionsanalys i tabell 3 förblev dock den oberoende OR för en ökning av PWV med 5 m/s signifikant och av liknande värde som i den ursprungliga modellen för både total och kardiovaskulär dödlighet.

Undergruppen av 182 patienter bland 1980, som hade en historia av kardiovaskulär sjukdom vid baslinje-PWV-undersökningen, kan ha infört en bias i fastställandet av PWV:s prediktiva kraft i hela populationen, särskilt hos patienter som saknar tidigare kardiovaskulär sjukdom vid inträdet, även efter justering för tidigare kardiovaskulär sjukdom i den multivariata analysen. Vi analyserade därför på nytt undergruppen av 1 798 patienter som inte hade någon tidigare kardiovaskulär sjukdom vid inträdet. Univariatanalyser hos dessa patienter visade att aortisk PWV förblev signifikant prediktiv för kardiovaskulära dödsfall och dödsfall av alla orsaker.

Som väntat observerade vi signifikanta univariata associationer mellan kardiovaskulära dödsfall och antingen tidigare kardiovaskulär sjukdom, ålder, PP, SBP och diabetes, med en dominerande prediktiv kraft för anamnesen av kardiovaskulär sjukdom.35 Avsaknaden av univariata samband mellan MBP och kardiovaskulära dödsfall var inte oväntat eftersom den nuvarande kohorten endast omfattade patienter som remitterats för hypertoni, vilket minskade intervallet av MBP-värden. Avsaknaden av DBP:s prognostiska värde för kardiovaskulära dödsfall var inte heller oväntat i den aktuella kohorten. Tidigare studier1035 rapporterade ett positivt samband mellan kardiovaskulär dödlighet och DBP före 60 års ålder och ett negativt samband därefter. Fynden i den aktuella studien understryker således PP:s dominerande roll framför MBP, vilket tidigare publicerats.89

I den aktuella kohorten hade arteriell styvhet en oberoende prediktiv effekt med avseende på dödsfall av alla orsaker och kardiovaskulära dödsfall, medan PP inte var signifikant och oberoende förknippat med dödlighet av alla orsaker (tabell 3) och endast marginellt förknippat med kardiovaskulär dödlighet (tabell 5). PWV:s starkare oberoende prediktiva värde kan förklaras av patofysiologiska överväganden (PP-förstärkning, mångfald av PP-determinanter), vilket framgår ovan. Dessutom kan avsaknaden av oberoende prediktivt värde för PP bero på den nuvarande kohortens mindre storlek än tidigare publicerade kohorter4891036 och/eller på den lägre dödligheten i vår hypertoniska population jämfört med patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion11 eller äldre patienter36. Icke desto mindre visar föreliggande studie att en direkt mätning av styvhet kan vara till större hjälp än ett indirekt index (PP) vid utvärdering av den individuella risken i en kohort av hypertonipatienter som regelbundet besöker polikliniken på ett universitetssjukhus.

Vi drar slutsatsen att aortastyvhet är signifikant förknippad med risken för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet hos patienter med essentiell hypertoni. Mätning av aortisk styvhet behåller sin prediktiva kraft när det gäller dödsfall av alla orsaker och kardiovaskulär död, även efter att klassiska riskfaktorer har beaktats.

Fotnoter