APEX

Klinisk fråga

Förlorar förlängd tromboprofylax med betrixaban bland akut medicinskt sjuka patienter frekvensen VTE jämfört med enoxaparin?

Bottom Line

Men bland akut medicinskt sjuka patienter minskade inte den förlängda behandlingen med betrixaban i 35-42 dagar det primära effektmåttet asymtomatisk proximal DVT eller symtomatisk VTE jämfört med en standardbehandling med enoxaparin i 6-14 dagar.

Huvudpunkter

Sjukhusvårdade medicinskt sjuka patienter löper en ökad risk för VTE under sjukhusvistelsen och efter utskrivning. Randomiserade placebokontrollerade studier, inklusive MEDENOX, PREVENT och ARTEMIS, visade att tromboprofylax med LMWH på sjukhus är lovande, med en relativ riskminskning på 45 till 63 %. Medicinskt sjuka patienter kan dock förbli i riskzonen för VTE under perioden efter utskrivningen, och så många som 56,6 % av alla VTE-händelser inträffar efter utskrivningen från sjukhuset. Studier som MAGELLAN visar att utökad VTE-profylax med rivaroxaban kan minska antalet återkommande VTE på bekostnad av överblödning jämfört med VTE-profylax med standardbehandling med enoxaparin. Det är oklart om förlängd antikoagulation med en annan DOAC kan vara effektiv utan att öka risken för kliniskt signifikanta blödningar.

I studien APEX (Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban) randomiserades 7 513 akut sjuka sjukhusvårdspatienter som löper risk att drabbas av VTE i ett 1:1-förhållande till betrixaban (en oral faktor Xa-hämmare) i 35-42 dagar eller enoxaparin i 6-14 dagar. Ett sekventiellt, grindbevarande förfarande utfördes för att jämföra effekten av betrixaban med enoxaparin i tre progressivt inkluderande kohorter: patienter med en förhöjd D-dimernivå (kohort 1), patienter med en förhöjd D-dimernivå eller ålder ≥75 år (kohort 2) och alla inskrivna patienter (totalpopulationen). Studiens ovanliga statistiska plan krävde att om någon analys av skillnaderna mellan grupperna inte uppnådde statistisk signifikans skulle de andra analyserna betraktas som explorativa. I kohort 1 fanns det ingen signifikant skillnad i den primära slutpunkten mellan betrixaban med förlängd duration och enoxaparin med standardduration (6,9 % vs. 8,5 %; P=0,054). Följaktligen blev analyserna av de andra två kohorterna explorativa. I dessa kohorter gynnade resultaten betrixaban med en blygsam förbättring i kohort 2 (5,6 % jämfört med 7,1 %; P=0,03) och i den totala populationen (5,3 % jämfört med 7,0 %; P=0,006). Men återigen, som ett resultat av den förspecificerade statistiska planen, måste dessa tolkas som explorativa analyser. Frekvensen större blödningar var liknande (0,7 % vs. 0,6 %; P=0,55). Författarna drar slutsatsen att betrixaban med förlängd duration inte förbättrar frekvenserna av det primära effektmålet bland medicinskt sjuka patienter med en förhöjd D-dimer, men att explorativt tyder på att betrixaban kan gynna vissa undergrupper.

Begränsningar av denna studie inkluderar dess atypiska statistiska analysplan, saknade ultraljudsdata hos 15 % av patienterna och användandet av ett primärt sammansatt mål som inkluderade asymtomatiska VTE-händelser, vilka är av osäker klinisk betydelse. Trots detta godkändes betrixaban av FDA i juni 2017 för utökad VTE-profylax hos inlagda medicinskt sjuka patienter på grundval av denna studie. Som väntat skapade detta kontroverser med tanke på att betrixaban är ett av de enda läkemedel som godkänts av FDA på grundval av en studie som inte uppnådde sin primära endpoint. I motsats till FDA nekade brittiska NICE marknadsföringstillstånd för betrixaban baserat på att den här studien inte lyckades uppfylla sin primära endpoint.

Riktlinjer

I oktober 2018 har inga riktlinjer publicerats som återspeglar resultaten av den här studien.

Design

• Multicenter, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, aktivt kontrollerad, fas 3-studie
• N=7513 randomiserade i en 1:1-förhållande (N=7441 inkluderade i den modifierade intention-to-behandla populationen)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohort 1 (n=1914)
    • Kohort 2 (n=2842)
    • Totala populationen (n=3112)
• Enoxaparin (n=3720)
  • Kohort 1 (n=1956)
  • Kohort 2 (n=2893)
  • Totalpopulation (n=3174)

Population

Inklusionskriterier

• Inlagd på sjukhus med något av följande tillstånd:
  • Akut dekompenserad hjärtsvikt med tidigare symtomatisk kronisk hjärtsvikt
  • Akut andningssvikt med kronisk symtomatisk lungsjukdom
  • Akut infektion utan septisk chock
  • Akut reumatisk sjukdom
  • Akut ischemisk stroke med hemipares/paralys i nedre extremiteter
• Riskfaktorer för stödberättigande:
  • Ålder ≥ 75 år
  • Ålder 60-74 år med förhöjda D-dimerer
  • Ålder 40-59 år med förhöjda D-dimerer och anamnes på VTE eller cancer
• Immobilitet:
  • ≥ 24 timmar observerad eller förväntad allvarlig immobilitet
  • Observerad eller förväntad allvarlig eller måttlig immobilitet i ≥ 3 ytterligare dagar
• Förväntad ≥ 3 dagars sjukhusvistelse

Uteslutningskriterier

• Ett tillstånd som kräver långvarig antikoagulation eller anti-trombocyter
• Aktiv blödning eller hög risk för blödning
• Kontraindikation för antikoagulantiabehandling
• Allmänna tillstånd där försökspersonerna inte är lämpliga att delta i studien

Baslinjekaraktäristika

Bjämförelser är betrixaban vs. enoxaparin

• Demografi:
  • Ålder: 76,6 vs 76,2 år
  • Man: 45,4 % vs. 45,8 %
• Kroppsmasseindex: 29,21 vs 29,54
• Längd av sjukhusvistelse: 29,21 vs 29,54
• 10 (7-14) vs 10 (8-14) dagar
• Samtidig P-glykoproteinhämmare: 18,0 % vs 17,3 %
• Tidigare tromboprofylax ≤ 96 h: 51,3 % vs 50,1 %
• Akut medicinskt tillstånd:
  • Hjärtsvikt: 44,6 % vs 44,5 %
  • Infektion: 29,6 % vs 28,2 %
  • Andningssvikt: 11,9 % vs 12,6 %
  • Ischemisk stroke: 10,9 % vs 11,5 %
  • Reumatisk sjukdom: 2,9 % vs. 3,1 %
• Riskfaktor för VTE:
  • Nivå av D-dimer ≥ 2× ULN: 62,3 % vs. 62,1 %
  • Ålder ≥ 75 år: 68,5 % vs. 67,0 %
  • Historia av cancer: 12,4 % vs. 11,8 %
  • Historia av VTE: 8,3 % vs. 7,9 %
  • Historia av NYHA-klass III-IV hjärtsvikt: 22,7 % vs. 23,0 %
  • Samtidig akut infektionssjukdom: 16,0 % vs. 16,5 %
  • Svåra varicer: 18,7 % vs 18,4 %
  • Hormonersättningsbehandling: 1,1 % vs 0,8 %
  • Ärftlig eller förvärvad trombofili: < 0,1 % vs. 0.1 %

Interventioner

• För patienter utan allvarlig njurinsufficiens (CrCl ≥ 15 till < 30 ml/min) eller samtidig användning av en stark P-gp-hämmare:
  • Efter en initial dos på två 80 mg kapslar av betrixaban eller placebo randomiserades deltagarna till:
    • Betrixaban: 80 mg PO en gång dagligen i 35-42 dagar plus enoxaparin placebo en gång dagligen i 10±4 dagar
    • Enoxaparin: 40 mg SC en gång dagligen i 10±4 dagar och betrixaban placebo en gång dagligen i 35-42 dagar
• För patienter med svår njurinsufficiens (CrCl ≥ 15 till < 30 ml/min):
  • Efter en första dos på två 40 mg kapslar av betrixaban eller placebo randomiserades deltagarna till:
    • Betrixaban: 40 mg PO en gång dagligen i 35-42 dagar plus enoxaparin placebo en gång dagligen i 10±4 dagar
    • Enoxaparin: 20 mg SC en gång dagligen i 10±4 dagar och betrixaban placebo en gång dagligen i 35-42 dagar
• För patienter som får en stark P-gp-hämmare:
  • Efter en första dos på två 40 mg kapslar av betrixaban eller placebo randomiserades deltagarna till:
    • Betrixaban: 40 mg PO en gång dagligen i 35-42 dagar plus enoxaparin placebo en gång dagligen i 10±4 dagar
    • Enoxaparin: 40 mg SC en gång dagligen i 10±4 dagar och betrixaban placebo en gång dagligen i 35-42 dagar

Resultat

Variationer är betrixaban vs. Enoxaparin

Primärt utfall

VTE (sammansatt av asymtomatisk proximal DVT, symtomatisk proximal eller distal DVT, symtomatisk icke-dödlig PE eller VTE-relaterad död) Kohort 1 6,9 % vs. 8,5 % (RR 0,81; 95 % KI 0,65-1,00; P=0.054) Kohort 2 5,6 % vs. 7,1 % (RR 0,80; 95 % KI 0,66-0,98; P=0,03) Totalpopulation 5,3 % vs. 7,0 % (RR 0,76; 95 % KI 0,63-0,92; P=0,006)

Sekundära resultat

Symptomatisk VTE Kohort 1 1,3 % vs. 1,9 % (RR 0,67; 95 % KI 0,42-1,07; P=0,09) Kohort 2 1,0 % vs. 1.4 % (RR 0,71; 95 % KI 0,46-1,09; P=0,11) Överlag 0,9 % vs. 1,5 % (RR 0,64; 95 % KI 0,42-0,98; P=0,04) Primärt effektutfall plus dödsfall oavsett orsak Kohort 1 11,5 % vs. 12,9 % (RR 0,89; 95 % KI 0,75-1,05; P=0,16) Kohort 2 9,8 % vs. 10,9 % (RR 0,90; 95 % KI 0,77-1,09; P=0,16)04; P=0,15) Överlag 9,2 % vs. 10,8 % (RR 0,85; 95 % KI 0,73-0,98; P=0,02) Klinisk nettovinst (sammansatt av VTE och större blödningar) Kohort 1 7,4 % vs. 8,9 % (RR 0,82; 95 % KI 0,66-1,01; P=0,07) Kohort 2 6,1 % vs. 7,4 % (RR 0,82; 95 % KI 0,68-1,00; P=0.05) Total population 5,8 % vs. 7,3 % (RR 0,78; 95 % KI 0,65-0,95; P=0,01)

Säkerhetsresultat

Större blödningar Kohort 1 0,6 % vs. 0,7 % (RR 0,88; 95 % KI 0,44-1,76; P=0,72) Kohort 2 0,7 % vs. 0,6 % (RR 1,19; 95 % KI 0,66-2,11; P=0,56) Total säkerhetspopulation 0,7 % vs. 0,7 %.6 % (RR 1,19; 95 % KI 0,67-2,12; P=0,55) Större eller kliniskt relevant icke-stor blödning Kohort 1 3,1 % vs. 1,9 % (RR 1,64; 95 % KI 1,13-2,37; P=0,009) Kohort 2 3,2 % vs. 1,7 % (RR 1,89; 95 % KI 1,38-2,59; P<0,001) Total säkerhetspopulation 3,1 % vs. 1,6 % (RR 1,97; 95 % KI 1,67-2,12; P=0,55).44-2,68; P<0,001)

Undergruppsanalys

Det fanns inga signifikanta interaktioner mellan försöksregimen och undergrupperna.

Biverkningar

Någon biverkning 54,0 % vs. 52,0 % Allvarlig biverkning 17,7 % vs. 16,6 % Dödsfall Oavsett orsak: 5,7 % vs. 5,8 % Blödning: <0,1 % vs <0,1 % VTE: 0,4 % vs 0,7 % Hjärtsvikt eller kardiogen chock: 1,1 % vs 1,5 % Arytmrubbning: 0,0 % vs. <0,1 % MI: 0,3 % vs. 0,2 % Ischemisk stroke: 0,6 % vs. 0,8 % Icke-kardiovaskulär orsak: 2,6 % vs. 2,0 % Obestämd eller okänd orsak: 0,6 % vs. 0,5 % Stroke Någon stroke: 0,6 % vs. 1,1 % Ischemisk stroke: 0,5 % vs. 0,9 %

Kritik

• Ungefär 15 % av de rekryterade patienterna hade saknad eller icke-värderbar ultraljudsundersökning och ingick inte i den huvudsakliga analysen av effekten.
• Studien exkluderade personer som krävde långvarig antikoagulation eller dubbel trombocythämmande behandling, hade en ökad risk för blödning, hade leverdysfunktion eller de som både hade allvarlig njurinsufficiens (CrCl 15-29 ml/min) och krävde samtidig användning av en P-gp-hämmare. Fördel-skadaförhållandet mellan betrixaban och enoxaparin hos dessa patienter är fortfarande oklart.

Finansiering

• Studien finansierades av Portola Pharmaceuticals.
• Data samlades in av Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute och Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Fortlöpande läsning

1. Turpie AG & Trombosprofylax hos den akut sjuka medicinska patienten: insikter från studien Prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomiserad, placebokontrollerad studie av dalteparin för förebyggande av venös tromboembolism hos akut sjuka medicinska patienter. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Varaktighet av risken för venös tromboembolism över ett kontinuum hos medicinskt sjuka sjukhuspatienter. J Hosp Med 2012. 7:231-8.