APOE4 är förknippad med kognitiv och patologisk heterogenitet hos patienter med Alzheimers sjukdom: En systematisk översikt

APOE4+ AD-patienter tycks inte skilja sig åt när det gäller den totala graden av kognitiv försämring jämfört med APOE4- AD-patienter

Men även om heterogeniteten mellan APOE4+ vs. APOE4+ och APOE4- AD-patienter är mycket stor, är det inte säkert att den är så stor. APOE4- AD-patienter är ett understuderat fenomen, är en fråga som har undersökts upprepade gånger under årens lopp huruvida APOE4+ AD-patienter genomgår en snabbare kognitiv nedgång jämfört med APOE4- AD-patienter. Resultaten av dessa studier har dock varit mycket blandade. Många grupper har rapporterat att APOE4+ AD-patienter faktiskt upplever en snabbare kognitiv nedgång jämfört med APOE4- AD-patienter, men andra studier har visat att det antingen inte finns några APOE-genotypassocierade skillnader i den kognitiva nedgången hos AD-patienter eller att den kognitiva nedgången är långsammare hos APOE4+ jämfört med APOE4- AD-patienter (tabell 1).

I allmänhet belyser dessa skillnader mellan de rapporterade hastigheterna av kognitiv nedgång hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter svårigheten med att försöka fastställa ett samförstånd om bidragen av ett enskilt kännetecken, såsom APOE-genotypen, till den övergripande presentationen av AD. För att öka denna svårighet använder var och en av de studier som vi har citerat i denna översikt olika metoder för sin analys, och de patientpopulationer som de har bedömt varierar ofta mycket i sina demografiska egenskaper. Som vi diskuterade i avsnittet ”Inledning” är det känt att skillnader i ålder, kön och ursprunglig bakgrund påverkar mottagligheten för Alzheimers sjukdom bland APOE4-bärare; därför är det troligt att dessa skillnader också påverkar presentationen av Alzheimers sjukdom bland APOE4-bärare. Dessutom har författarna i vissa av de studier som vi har citerat använt sig av ett relativt litet antal AD-patienter för sin analys; på grund av detta är det möjligt att statistiska typ II-fel kan påverka de slutsatser som dessa författare har rapporterat (dvs. en studies lilla urvalsstorlek kan ha lett till att inga skillnader har observerats mellan APOE-genotypsgrupper, även om det faktiskt finns skillnader).

Det bör också noteras att ett stort antal av de studier som undersöker effekterna av APOE-genotypen på AD-presentation har fokuserat på ”sannolika” AD-patienter. Sannolik AD klassificeras med hjälp av standardiserade kognitiva screeningverktyg och robusta neuropsykologiska tester och måste följa strikta kriterier, t.ex. de som beskrevs av arbetsgruppen NINCDS-ADRDA 1984 , eller ett uppdaterat kriterium som beskrevs av arbetsgruppen NIA-AA 2011 . Enbart användningen av kognitiva profiler (eller på samma sätt användningen av patologiska markörer) kan dock inte ge en hundraprocentigt säker diagnos av Alzheimers sjukdom. Med tanke på denna information är det möjligt att vissa troliga AD-patienter som ingick i de studier som citeras i denna översikt har feldiagnostiserats. Det har bland annat rapporterats att APOE4-personer utgör majoriteten av AD-diagnostiserade patienter som senare visar sig vara Aß-negativa genom PET eller vid obduktion . Av denna anledning är det möjligt att det faktum att vissa av dessa studier enbart förlitar sig på sannolika AD-diagnoser kan leda till statistiska fel av typ I som kan påverka deras resultat (dvs. att en studies potentiella inkludering av icke-AD-patienter, särskilt om detta var viktat mot APOE4-individerna, kan ha resulterat i att signifikanta skillnader har observerats mellan APOE-genotypgrupper, även om det inte finns några sådana). I stället för att utesluta sådana studier valde vi dock att inkludera dem, men att ta hänsyn till deras begränsningar i vår övergripande, kvalitativa bedömning av uppgifterna.

Inför APOE4:s effekter på hastigheten av kognitiv försämring vid AD ger en bedömning av de demografiska och metodologiska skillnaderna mellan de ovan nämnda studierna viss klarhet. I många av dessa studier hade författarna till exempel tillgång till ett relativt litet antal AD-patienter. Ett möjligt tillvägagångssätt för att bedöma resultaten är därför att endast fokusera på studierna med ett relativt stort antal deltagare. Intressant nog, när vi endast inkluderar de studier som uppfyller en konservativ tröskel på n > 100 AD-patienter, finns det tre studier som rapporterade accelererad kognitiv nedgång hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter , fyra som inte rapporterade någon skillnad och endast en som rapporterade långsammare kognitiv nedgång hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter . Det är viktigt att notera att författarna i de tre största studierna från denna grupp, en studie av Kleiman et al. som analyserade 366 patienter med trolig Alzheimers sjukdom, en studie av Farlow et al. som analyserade 374 placebobehandlade deltagare i kliniska försök med Alzheimers sjukdom och en studie av Aerssens et al. som analyserade 504 placebobehandlade deltagare i kliniska försök med Alzheimers sjukdom, inte hittade några skillnader i hastigheten för kognitiv nedgång i Alzheimers sjukdom som var kopplade till APOE4. Dessa studier tyder på att AD-patienter som bär på APOE4-allelen inte tycks ha en mer aggressiv form av sjukdomen när de analyseras i stort.

Det behövs dock mer arbete för att fastställa om APOE-genotypen kan ha en signifikant effekt på hastigheten av kognitiv försämring i specifika undergrupper av AD-patienter, t.ex. inom en viss åldersgrupp, kön eller härstamning. Två av de studier med hög effekt som nämns ovan, av Cosentino et al. och Craft et al., rapporterade till exempel betydande APOE4-associerade ökningar i graden av kognitiv försämring när man specifikt tittade på incidenter (dvs. nydiagnostiserade fall av Alzheimers sjukdom). Detta tyder på att APOE4 kan påskynda den kognitiva försämringen i de tidigaste stadierna av AD-diagnosen, men att dessa effekter kan försvinna med ökande svårighetsgrad av sjukdomen. Denna möjlighet skulle ligga i linje med vad som sker före AD-diagnosen, där APOE4-bärare uppvisar en ökad omvandling från mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) till AD jämfört med icke-bärare . På samma sätt har icke-dementa äldre APOE4-bärare också rapporterats genomgå en ökad kognitiv nedgång jämfört med icke-dementa äldre icke-bärare , särskilt när dessa APOE4-bärare är positiva för Aß .

APOE4+ AD-patienter har en mer amnestisk kognitiv profil än APOE4- AD-patienter

En annan faktor som förtjänar kritisk uppmärksamhet är den mångfacetterade karaktären hos den kognitiva presentationen av AD. AD-patienter är till exempel inte bara benägna att drabbas av de karakteristiska amnestiska symtom som vanligen förknippas med sjukdomen; de är också benägna att drabbas av brister inom andra kognitiva områden, t.ex. exekutiva funktioner, visuospatiala förmågor och språk . Vissa atypiska patienter med Alzheimers sjukdom uppvisar i själva verket tydliga icke-amnestiska kognitiva fenotyper, däribland kortikobasalt syndrom (CBS), där patienterna uppvisar rörelsehinder, frontal variant av Alzheimers sjukdom (fvAD), där patienterna uppvisar beteendemässiga/exekutiva funktionsnedsättningar, logopenisk variant av primär progressiv afasi (lvPPA), där patienterna uppvisar språkliga funktionsnedsättningar, och posteriora kortikala atrofi (PCA), där patienterna uppvisar visuella funktionsnedsättningar. Även inom det övergripande begreppet minne finns det dessutom en betydande komplexitet som måste beaktas vid den neuropsykologiska bedömningen av patienter med Alzheimers sjukdom. Exempelvis tyder dåliga resultat vid omedelbar återkallelse, fördröjd återkallelse och fördröjd igenkänning vanligen på minnesförlust . Svårigheter vid omedelbar och fördröjd erinran, i avsaknad av nedsatt prestanda vid fördröjd igenkänning, tyder dock på problem med lexikalisk tillgång, en uppgift som är förknippad med en betydande inblandning av frontalloben .

För att bedöma om APOE-genotypen kan förändra den kognitiva profilen hos patienter med Alzheimers sjukdom har ett antal studier använt sig av neuropsykologiska bedömningsverktyg – inklusive kognitiva screeningverktyg som Mini-Mental State Examination (MMSE); korta neuropsykologiska tester, t.ex. Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), eller mer djupgående neuropsykologiska tester, t.ex. California Verbal Learning Test (CVLT) – i ett försök att urskilja den potentiella skillnaden i kognitiva brister mellan APOE4+ och APOE4+. APOE4- patienter med Alzheimers sjukdom . Intressant nog har majoriteten av dessa studier rapporterat att APOE4+ AD-patienter har relativt mer uttalade minnesbrister än APOE4- AD-patienter , även om några studier inte fann något samband mellan APOE-genotyp och minnesfunktion . Dessutom har ett antal av dessa studier också rapporterat att APOE4- AD-patienter har relativt mer uttalade brister inom andra kognitiva områden än minnet, t.ex. exekutiv funktion, visuospatial förmåga och språk, än APOE4+ AD-patienter , med en större effekt hos yngre APOE4- jämfört med APOE4+ AD-patienter. APOE4+ AD-patienter (tabell 2).

Och även om dessa studier använde sig av olika metodologiska tillvägagångssätt var resultaten i allmänhet konsekventa. Till exempel kombinerade Scheltens et al. fyra stora troliga AD-kohorter med hjälp av en neuropsykologiskt härledd klusteranalys och fann två olika grupper – en grupp med nedsatt minnesförmåga och en grupp utan nedsatt minnesförmåga, där gruppen utan nedsatt minnesförmåga i första hand bestod av yngre, APOE4- AD-patienter, jämfört med gruppen med nedsatt minnesförmåga. Kim et al. rekryterade 846 sydkoreanska patienter som diagnostiserats med trolig AD och kategoriserade dem i tre grupper med avseende på ålder (< 65, 65-74 och ≥ 75 år). Författarna upptäckte att yngre (< 65 år) APOE4- AD-patienter presterade sämre på uppgifter om exekutiva funktioner jämfört med yngre APOE4+ AD-patienter, medan mellanliggande (65-74 år) APOE3/4 AD-patienter presterade sämre på visuospatiala uppgifter jämfört med mellanliggande APOE4/4 AD-patienter, och äldre (≥ 75 år) APOE4/4 AD-patienter presterade sämre på verbalt minne jämfört med äldre APOE4- AD-patienter . Slutligen jämförde Wolk et al. kognitiva skillnader mellan 67 APOE4+- och 24 APOE4-patienter som diagnostiserats med mild Alzheimers sjukdom och som hade biomarkörprofiler i CSF som överensstämde med Alzheimers sjukdom . APOE4+ AD-patienter presterade sämre när det gällde att behålla minnet, medan APOE4- AD-patienter var mer nedsatta när det gällde test av arbetsminne, exekutiva funktioner och lexikal tillgång, men inte när det gällde konfrontationsnamn.

Dessa resultat tyder på att AD-patienter sannolikt skiljer sig åt i sina kognitiva presentationer baserat på deras APOE-genotyp, där APOE4+ AD-patienter uppvisar relativt mer uttalade amnestiska brister än APOE4- AD-patienter, och APOE4- AD-patienter uppvisar relativt mer icke-minnesrelaterade brister än APOE4+ AD-patienter. Denna slutsats stämmer också överens med den rapporterade observationen att AD-patienter som uppvisar atypiska fenotyper, såsom CBS, fvAD, lvPPA och PCA, är mindre benägna att vara APOE4-bärare.

Interessant nog har innehav av APOE4-allelen också förknippats med försämrad minnesprestanda hos äldre personer som inte är dementa, liksom med en ökad incidens av amnestisk MCI jämfört med icke-amnestisk MCI . Detta tyder på att innehav av APOE4-allelen kan ge ökade minnesbrister i hela kontinuumet från åldrande till Alzheimers sjukdom, även om det bör noteras att APOE4-bärare också har visat sig ha en ökad risk för att utveckla flera demenssjukdomar som inte är Alzheimers sjukdom, inklusive vaskulär demens (VaD), Lewy body dementia (LBD) och frontotemporal demens (FTD), som ofta inte uppvisar någon övervägande minnesstörning.

APOE4+ AD-patienter har mer atrofi i den mediala temporalloben än APOE4- AD-patienter

De kognitiva brister som observeras hos AD-patienter är ett direkt resultat av de patologiska avvikelser som uppstår i patientens hjärna under sjukdomens gång. AD-patologin kännetecknas av den utmärkande ackumulationen av Aß-innehållande amyloida plack och hyperfosforylerade tau-innehållande neurofibrillära tangles (NFTs). Amyloidplacken är extracellulära och ansamlas i hjärnan på ett ganska diffust sätt, vanligen med början i neocortex (Thal fas 1), följt av entorhinal cortex, hippocampus och insulära cortex (Thal fas 2), för att så småningom ansamlas i subkortikala regioner, t.ex. i den basala förhjärnan och hjärnstammen (Thal fas 3-5) . Å andra sidan är NFTs intracellulära och ackumuleras i hjärnan på ett mer lokaliserat och regionalt bevarat sätt, och förekommer vanligtvis först i de transentorhinala och entorhinala cortexregionerna (Braak-faser I-II), följt av hippocampus och angränsande neokortikala regioner (Braak-faser III-IV), och ackumuleras så småningom i resten av neocortex (Braak-faser V-IV) . Det tredje viktiga patologiska kännetecknet för Alzheimers sjukdom är ”hjärnatrofi”, som mäts genom volymminskning eller kortikal gallring som observeras vid magnetisk resonanstomografi (MRT). I allmänhet har man funnit att den atrofi som observeras i hjärnan hos AD-patienter följer samma regionala väg som NFT, med de första tecknen på volymmässig förlust som observeras i den mediala temporalloben under MCI-fasen, följt av de neokortikala delarna av temporalloben, sedan parietalloben och slutligen frontalloben under MCI- och AD-progressionen . Förutom dessa tre utmärkande drag i AD-patologin finns det andra viktiga patologiska händelser som också inträffar under sjukdomsförloppet, bland annat neuroinflammation, brister i cellmetabolismen, kolinerga dysfunktioner, avvikande nätverksaktivitet och cerebrovaskulär patologi .

Med avseende på APOE-genotypens effekter på AD-patologin beskriver de mest övertygande resultat som hittills har publicerats de olika regionala mönstren av hjärnatrofi som observerats hos APOE4+- respektive APOE4- AD-patienter. Ett par studier har inte observerat några skillnader i hjärnvolym eller kortikaltjocklek mellan APOE4+ och APOE4- AD-patienter, men den stora majoriteten av de studier som hittills har undersökt detta ämne har funnit att APOE4+ AD-patienter har större volymförlust eller kortikaltjocklek i den mediala temporalloben än APOE4- AD-patienter, och många rapporterar att APOE4+ och APOE4- AD-patienter har större volymförlust eller kortikaltjocklek i den mediala temporalloben än APOE4- AD-patienter. APOE4- AD-patienter uppvisar volymminskningar i specifika strukturer i den mediala tinningloben, t.ex. hippocampus, amygdala och entorhinal cortex . Många av dessa studier rapporterade också att APOE4- AD-patienter uppvisar större volymförlust eller kortikal gallring i frontalloben och parietalloben än APOE4+ AD-patienter (tabell 3).

Väsentligt är att ett antal av dessa studier noterade ett direkt samband mellan de regionala hjärnatrofi-mönster som de observerade mellan APOE4+- och APOE4- patienter med Alzheimers sjukdom och de skillnader i den kognitiva profilen som de observerade hos samma patienter . I studien av Scheltens et al. analyserade författarna till exempel också MRI-data från sina fyra stora kohorter av troliga AD-patienter och observerade att i den grupp som inte hade nedsatt minnesförmåga, som var berikad med APOE4- AD-patienter, fanns det en mindre volymförlust i hippocampus och en större volymförlust i den bakre hjärnbarken än i den grupp som hade nedsatt minnesförmåga . Och i Kim et al. mätte författarna kortikal gallring med hjälp av MRT hos sina 846 sydkoreanska patienter med trolig Alzheimers sjukdom och fann att hos de yngre (< 65 år) APOE4- AD-patienterna, som presterade sämre på uppgifter som rörde exekutiva funktioner, fanns det en ökad bilateral kortikal gallring i laterala frontalområdet, Medial frontal och perisylvian områden jämfört med de yngre APOE4- AD-patienterna, medan det hos de äldre (≥ 75 år) APOE4+ AD-patienterna, som presterade sämre på verbala minnesuppgifter, fanns en ökad bilateral kortikal gallring i deras mediala temporala områden jämfört med de äldre APOE4- AD-patienterna. I studien av Wolk et al. använde författarna MRT för att mäta hjärnvolym och kortikaltjocklek hos sina milda AD-patienter och fann att APOE4+ AD-patienter, som presterade sämre när det gällde att bibehålla minnet, uppvisade en större volymförlust i hippocampus än APOE4- AD-patienter, medan APOE4- AD-patienter, som presterade sämre när det gällde arbetsminne, exekutiv funktion och lexikalisk tillgång, hade en mindre kortikaltjocklek i den överlägsna parietallobulan, precuneus och den vinklade gyrus än APOE4+ AD-patienter.

APOE4+ AD-patienter verkar inte ha högre Aß-nivåer än APOE4- AD-patienter

Som nämnts ovan tros den regionala hjärnatrofi som observeras hos AD-patienter vara ett direkt resultat av den tau-ackumulering som successivt sker i neuronerna inom dessa hjärnområden. Och man tror att denna tau-ackumulering och den regionala utvecklingen av NFT sannolikt sker nedströms från den Aß-ackumulering/amyloidplackdeposition som börjar tidigt i AD-patogenesen. Med tanke på denna information är det viktigt att fastställa om presentationen av dessa två utmärkande patologier också uppvisar heterogenitet hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter, och hur denna presentation kan relateras till skillnaderna i hjärnatrofi och kognitiva brister som observeras hos dessa patienter. När det gäller Aß är det väldokumenterat att personer som bär på APOE4-allelen ackumulerar Aß i hjärnan vid tidigare ålder än personer som inte bär på allelen, och att detta sker långt före uppkomsten av Alzheimers sjukdom. En metaanalys från 2015 av Jansen et al. visade till exempel att när APOE4/4-bärare fyller 40 år kommer cirka 15 % av dem redan att vara positiva för Aß i hjärnan (vilket påvisas med PET eller CSF), medan detta tröskelvärde inte uppnås förrän vid 55 års ålder för APOE3/4-bärare och vid 65 års ålder för APOE3/3-bärare . Aß-nivåerna har dock visat sig plana innan den kliniska diagnosen av Alzheimers sjukdom, så eventuella skillnader i Aß-nivåerna i samband med APOE-genotypen förväntas inte vara lika dramatiska när en patient övergår till Alzheimers sjukdom som under den linjära fasen av Aß-ackumulationen. Därför är det kanske inte förvånande att den handfull studier som har jämfört Aß-nivåerna hos APOE4+ respektive APOE4- AD-patienter har gett motstridiga resultat, där vissa studier rapporterar ökade Aß-nivåer i hjärnan hos APOE4+ AD-patienter jämfört med APOE4- AD-patienter , andra rapporterar inga förändringar i Aß-nivåerna mellan de två grupperna , och vissa rapporterar minskade Aß-nivåer i hjärnan hos APOE4+ AD-patienter jämfört med APOE4- AD-patienter (tabell 4).

Om man tittar närmare på dessa studier är det svårt att uttala sig entydigt om exakt hur APOE-genotypen påverkar Aß-nivåerna eller fördelningen av amyloidplack i hjärnan hos AD-patienter. Studierna av Drzezga et al. (32 patienter med måttlig AD), Rowe et al. (53 patienter med mild AD) och Lehmann et al. (52 patienter med trolig AD) använde sig till exempel alla av PET-analyser av Pittsburgh Compound B (PIB) på ålders- och kognitionsmatchade AD-patienter som var bekräftade Aß-positiva, men varje studie kom fram till en annan slutsats om de relativa Aß-nivåerna hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter. Kanske kommer framtida arbete i detta ämne att avslöja mer regionspecifika skillnader i hur Aß fördelas i hjärnan hos APOE4+ respektive APOE4- AD-patienter. Detta antyds i Lehmann et al:s studie, där den observerade minskningen av Aß hos APOE4+ AD-patienter främst var lokaliserad till hjärnans högra laterala frontotemporala regioner .

Självklart är det också viktigt att notera att amyloida plack bara är en manifestation av Aß-patologi som kan förekomma i hjärnan. Aß kan också byggas upp i artärernas väggar (cerebral amyloid angiopati; CAA) eller inuti neuronerna (intraneuronalt Aß). Intressant nog har flera studier rapporterat att APOE4+ AD-patienter oftare har en CAA-komorbiditet än APOE4- AD-patienter . När det gäller intraneuronalt Aß rapporterade en studie att post mortem-hjärnor från APOE4+ AD-patienter har högre nivåer av intraneuronalt Aß än hjärnor från APOE4- AD-patienter, men det krävs mycket mer undersökningar innan några slutgiltiga uttalanden kan göras i detta ämne.

APOE4+ AD-patienter tycks utveckla mer tau-patologi i sin mediala temporallob än APOE4- AD-patienter

Som med Aß har det funnits många rapporter om att APOE4-bärare har högre nivåer av tau-patologi än icke-bärare före AD-utbrottet, även om denna effekt på preklinisk tau-patologi inte tycks vara lika stark som den är när det gäller APOE4:s effekter på prekliniska Aß-nivåer. I en studie där Braak och medarbetare analyserade obducerade hjärnvävnader specifikt från personer som uppnådde Braak-stadium I (endast transentorhinal cortex) vid relativt ung ålder (mindre än 47 år), rapporterade författarna till exempel en signifikant ökning av andelen APOE4-bärare i denna grupp (36 %) jämfört med andelen APOE4-bärare i kontrollgruppen (16 %) . I en senare, mer generaliserad obduktionsstudie från Braak och kollegor observerades också att kvinnor som var APOE4-bärare uppfyllde kriterierna för Braak-stadium II (entorhinal cortex) och III (hippocampus) tre år tidigare än icke-bärare . Flera nyare studier har också rapporterat en kvinnodominant effekt av APOE-genotypen på tau-nivåerna före AD-diagnosen . I var och en av dessa studier rapporterade författarna att APOE4-innehav ökar tau-nivåerna i CSF specifikt hos kvinnliga APOE4-bärare, och i två av studierna rapporterades att denna APOE4-associerade effekt på tau-nivåerna i CSF endast förelåg när kvinnorna var positiva för Aß-patologi .

När det gäller APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter tycks tau-patologin också skilja sig åt beroende på APOE-genotyp, även om de primära skillnaderna här tycks kretsa kring det regionala mönstret för fördelningen av NFT:er, i motsats till de övergripande nivåerna (tabell 5). Murray et al. har till exempel rapporterat att när AD-autopsifall delades in i tre olika grupper baserat på det regionala mönstret av den observerade NFT-patologin (”hippocampal-sparande”, ”typisk” och ”limbiskt dominerande”), fanns det en tendens till färre APOE4-bärare i gruppen ”hippocampal-sparande” AD, och det fanns signifikant fler APOE4-bärare med sent insjuknande (äldre än 65 år vid diagnosen) jämfört med icke-bärare i gruppen ”limbiskt dominerande” AD . Även om man i en nyare studie inte lyckades upprepa detta resultat i en uppsättning av autopsifall av Alzheimers sjukdom som berikats för atypisk presentation (där APOE4-bärare var underrepresenterade), föreföll det finnas en trend (p = 0,0992) mot fler APOE4-bärare bland de fall av Alzheimers sjukdom som domineras av limbisk sjukdom och färre APOE4-bärare bland de fall av Alzheimers sjukdom som sparas av hippocampus. Intressant nog rapporterades nyligen i en uppföljande artikel av Murray och medarbetare att APOE4+ ”typiska” AD-patienter, jämfört med APOE4- ”typiska” AD-patienter, har mer NFT-patologi i sin nucleus basalis of Meynert (nbM), den viktigaste källan till kolinerga innervation i hjärnan .

För att undersöka denna korrelation mellan APOE-genotypen och tau-patologi hos levande individer har forskarna börjat använda sig av nyligen utvecklade tau-PET-bildtagningsligander för att jämföra tau-nivåerna hos APOE4+ jämfört med APOE4- AD-patienter. I en liten studie av Ossenkoppele et al. som använde PET-liganden 18F-AV-1451 tau på 20 personer med diagnosen MCI eller AD fann man t.ex. ett ökat upptag av PET-liganden i bilateral medial temporal och höger temporoparietal cortex hos APOE4+-patienter jämfört med APOE4-patienter . I en studie av Whitwell et al. som använde 18F-AV-1451 för att undersöka tau-avlagring hos 62 amyloidpositiva AD-patienter med en blandning av typiska och atypiska AD-presentationer, delade författarna in sina försökspersoner i tre grupper (ECLo/CLo, ECLo/CHi och ECHi/CHi) baserat på mängden tau-avlagring som de observerade i den entorhinala cortexen (EC) jämfört med hela cortexen (C) . Författarna fann att APOE4-frekvensen var betydligt lägre i ECLo/CHi-gruppen, vilket tyder på att APOE4- AD-patienter har mindre relativ tau-ackumulering i den entorhinala cortexregionen än APOE4+ AD-patienter i samband med hög kortikal tau-belastning. I en studie av Mattsson et al. som också använde PET-liganden 18F-AV-1451 tau, återigen på en blandad grupp av MCI- och AD-patienter (totalt 65 patienter), rapporterade författarna en ökad tau-belastning i den entorhinala cortexen (i förhållande till hela cortexen) hos APOE4+-patienter jämfört med APOE4–patienter, medan tau-belastningen i de parietala och occipitala loberna var högre hos APOE4–patienter jämfört med APOE4+-patienter .

För att vara tydlig är dessa studier om tau-patologi hos APOE4+- jämfört med APOE4- AD-patienter fortfarande något preliminära, och det krävs ytterligare arbete för att säkert kunna besvara denna fråga. Specifikt krävs ytterligare studier av tau PET-bildningsligander i rena AD-populationer och med större urvalsstorlekar. Liksom i de andra studierna i detta ämne måste man också analysera specifika subgrupper med avseende på ålder, kön och ursprunglig bakgrund. Baserat på dessa tidiga resultat verkar det dock som om APOE4+ AD-patienter kan ha relativt sett fler NFT:er i den mediala temporalloben, framför allt i entorhinalcortex, medan APOE4- AD-patienter kan ha fler NFT:er i andra kortikala regioner, t.ex. i frontal- och parietalloberna.