Apolipoprotein E2-genotyp är associerad med en 2-faldig ökning av förekomsten av typ 2-diabetes Mellitus: Results from a Long-Term Observational Study

Abstract

Bakgrund. Polymorfismerna för apolipoprotein E (APOE) är förknippade med kardiovaskulära (CV) sjukdomar, men dess interaktion med långtidsincidensen av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är okänd. Vi undersökte sambandet mellan APOE-genotyp och långsiktiga (i) CV-händelser och (ii) T2DM-incidens i en sydeuropeisk primärpreventionskohort. Metoder. Vi bedömde individuella APOE-genotyper hos totalt 436 patienter som följdes på en lipidklinik, med en medianuppföljningstid på 15 år. Vi samlade in data om större CV-händelser (CV-död, hjärtinfarkt och stroke) och T2DM-utveckling. Resultat. Inga skillnader hittades när det gäller förekomsten av större CV-händelser mellan de olika APOE-genotyperna. Efter att ha uteslutit 39 patienter med en tidigare historia av T2DM uppvisade dock APOE2-bärare en högre incidens av T2DM under uppföljningen (42,2 %) än APOE3- (27,1 %) och APOE4-bärare (28,7 %). Den ålders-, köns-, triglycerid- och statinanvändningskorrigerade OR för T2DM-incidens hos APOE2-bärare var 1,8 (95 %CI 1,1-2,9, p=0,03), jämfört med APOE3 av vildtyp. För att ta itu med statinernas roll som störande faktor analyserade vi T2DM-incidensen hos statinbehandlade patienter. Statinbehandlade APOE2-bärare hade också en högre T2DM-incidens (57,9 %) i jämförelse med APOE3-homozygoter (31,6 %) och APOE4-bärare (32,5 %). Efter justering för förväxlingsfaktorer uppvisade APOE2-bärare som behandlades med statiner en liknande tvåfaldig ökning av T2DM-risken jämfört med APOE3-homozygoter (OR 2,1, 95 %CI 1,1-4,0, p=0,03). Slutsats. Våra resultat tyder på en dubbelt så stor ökning av T2DM-incidensen hos APOE2-bärare. Detta kan föranleda en specifik uppföljning av glukosdysmetabolism som kan anpassas till APOE-genotypen.

1. Introduktion

Kardiovaskulära sjukdomar är fortfarande den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i de utvecklade länderna, trots konsekventa förbättringar av resultaten . Risken för hjärt- och kärlsjukdomar påverkas av miljömässiga och genetiska faktorer, som apolipoprotein E (APOE) . APOE, som finns på kromosom 19, är ett polymorft glykoprotein som spelar en multifunktionell roll i lipidmetabolismen . Det är viktigt för bildandet av chylomikroner, VLDL (very low density) och HDL (high density lipoproteins) och är också inblandat i transporten av kolesterol från perifera vävnader till levern . APOE-genen har tre alleler (E2, E3 och E4) som ger sex olika genotyper (E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4 och E4/4). APOE-lokus har i flera år identifierats som ett lokus för känslighet för kranskärlssjukdom (CHD), även om resultaten av epidemiologiska studier som undersöker detta samband är inkonsekventa .

Historiskt sett har APOE4-bärare beskrivits ha en högre risk att i) utveckla kranskärlssjukdom, ii) genomgå kranskärlskirurgi och iii) dö av kranskärlssjukdom . På senare tid har vissa uppgifter inte lyckats reproducera dessa samband, men nyare bevis stöder E4-allelns roll som riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom finns det kontroverser om dessa polymorfismers inverkan på förekomsten av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) . Intressant nog har den långsiktiga förekomsten av T2DM beroende på de olika APOE-genotyperna aldrig utvärderats på ett prospektivt sätt. Vår grupp har tidigare visat att APOE4-bärare hänvisades till en specialiserad lipidklinik i yngre ålder (44,2 ± 14,7 år) jämfört med icke-APOE4-bärare (50,6 ± 13,8 år) (p<0,001) . I den här studien syftade vi till att undersöka APOE-genotypens inverkan på långsiktiga (i) CV-resultat och (ii) T2DM-incidens i en sydeuropeisk kohort av patienter.

2. Material och metoder

2.1. Studiens utformning och population

Vi genomförde en singelcenterstudie som prospektivt inkluderade 691 personer som konsekutivt togs in och följdes på en tertiär sjukhusspecialiserad dyslipidemi-poliklinik mellan januari 1994 och oktober 2007. Alla patienter hänvisades till konsultation av sin primärvårdsläkare eller av andra specialister inom sjukhuset på grund av markant onormal, svårkontrollerad lipidprofil eller på grund av misstänkt familjär dyslipidemi. Inga formella rekommendationer gavs om vilken typ av läkemedel som skulle användas för att nå lipidmålet. APOE-genotyper togs inte i beaktande vid terapeutiska beslut om lipidsänkande läkemedel, eftersom genotypning endast utfördes i ett undersökningssyfte . Patienter med familjär hyperkolesterolemi (HeFH), som inte genotypades och med en tidigare historia av CV-händelser, uteslöts. Patienterna följdes i en median (interkvartilt intervall (IQR)) på 15 (12-17) år; alla patienter hade mer än 10 års uppföljning. Endast 3 patienter (0,7 %) förlorades i uppföljningen.

Studien godkändes av den lokala institutionella nämnden och alla patienter gav informerat samtycke.

2.2. Bedömning av riskfaktorer

Baseline, demografiska och kliniska variabler samlas in, inklusive ålder vid remiss, kön, T2DM, rökstatus och alkoholkonsumtion. Diabetes definierades som fasteglukos ≥3,3 mmol.L-1 eller användning av hypoglykemiska läkemedel. Hypertoni definierades som systoliskt blodtryck (BP) ≥140 mm Hg och/eller diastoliskt BP ≥90 mm Hg eller pågående antihypertensiv behandling. Aktuell rökning (≥1 cigarett per dag) och alkoholkonsumtion (>2 enheter alkoholhaltiga drycker per dag) definierades. Vid den första konsultationen inhämtades flera basala laboratorievariabler, och en fullständig lipidprofil analyserades med standardteknik i 12-timmars fasteblodprover, inklusive totalkolesterol (TC), HDL, LDL, triglycerider, apolipoprotein (apo) A och apoB samt lipoprotein (Lp) (a)-nivåer .

2,3. DNA-extraktion och APOE-genotypning

DNA extraherades från helblodsprover enligt standardförfaranden. Genomiskt DNA från dessa prover analyserades för APOE-polymorfismer (rs7412 och rs429358) med hjälp av polymeraskedjereaktion och omvänd hybridisering. Detaljer om DNA-sekvensbedömningen av APOE-genotypen har publicerats på annat håll . ApoE-koncentrationerna mättes med nefelometri.

2.4. Definition av händelser

Alla deltagare följdes upp genom registerlänkning med det nationella hälsoregistret och hälsodataplattformen (PDS). Den primära endpointen var en sammansättning av CV-dödlighet, MI och stroke. MI definierades som akut hjärtmuskelskada med kliniska tecken på akut myokardiell ischemi och med upptäckt av en ökning eller minskning av hjärttroponinvärden med minst ett värde över 99:e percentilen övre referensgräns och minst ett av följande: (i) symtom på myokardischemi, ii) nya ischemiska EKG-förändringar, iii) utveckling av patologiska Q-vågor, iv) bilddiagnostiska bevis på ny förlust av livskraftigt myokard eller ny regional väggrörelseavvikelse i ett mönster som är förenligt med en ischemisk etiologi, v) identifiering av en kranskärlstromb genom angiografi . Stroke definierades som en akut episod av fokal eller global neurologisk dysfunktion orsakad av kärlskada i hjärnan, ryggmärgen eller näthinnan till följd av blödning eller infarkt . CV-död definierades som död till följd av akut hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd, död till följd av hjärtsvikt, död till följd av stroke, död till följd av CV-ingrepp, död till följd av CV-blödning och död till följd av andra CV-orsaker . Den sekundära endpoängen var förekomsten av T2DM.

2,5. Statistisk analys

Allelfrekvenser bestämdes med hjälp av genräkningsmetoden. Hardy-Weinberg jämvikt för fördelningen av genotypen utfördes. Kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärde ± SD. Median och IQR användes om fördelningen inte var normal, bedömd med hjälp av Kolmogorov-Smirnov-testet. Envägs ANOVA för normala variabler och Kruskal Wallis-testet för icke-normala variabler användes för jämförelser mellan grupper. Kategoriska variabler presenterades som procentandelar och jämfördes med hjälp av chi-två eller Fishers exakta test.

Antalet patienter i vissa enskilda genotypgrupper var för litet för att stödja gruppjämförelser; därför, och på samma sätt som i flera andra rapporter, jämförde vi patienter med en eller flera kopior av E4-allelen (APOE4-bärare) eller med en eller flera kopior av E2-allelen (APOE2-bärare) med de som inte hade det (APOE3-homozygoter) . Liksom i många andra studier av detta slag uteslöts åtta personer med E4/2-genotypen från de efterföljande analyserna eftersom E2- och E4-allelerna föreslås ha motsatt effekt på risken för hjärt-kärlsjukdom . CV-risken undersöktes i förhållande till APOE-alleler först i en ojusterad modell, följt av justering för ålder, kön, högt blodtryck (ja eller nej), diabetes mellitus (ja eller nej), rökstatus (nuvarande, icke-rökare) och statinbehandling (ja eller nej). Deltagarna censurerades vid tidpunkten för den första CV-händelsen, dödsfallet eller tidpunkten för den senaste uppföljningen. T2DM undersöktes också i förhållande till APOE-alleler först i en ojusterad modell, följt av justering för ålder, kön, statinbehandling (ja eller nej) och triglycerider. Deltagarna censurerades vid tidpunkten för diagnosen T2DM, dödsfall eller tidpunkten för den senaste uppföljningen. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) med signifikansnivån satt till p<0,05.

3. Resultat

3.1. Patientpopulation

Vi inkluderade 444 kaukasiska patienter (259 män och 185 kvinnor) av sydeuropeisk härkomst som genotypades. Frekvenserna av E2-, E3- och E4-alleler var 7,9, 78,5 respektive 13,6 % (tabell 1). Totalt sett, efter att personer med E4/2-genotyp uteslutits, var 283 av 436 patienter APOE3-homozygoter (64,9 %), 102 var APOE4-bärare (23,4 %) och 51 var APOE2-bärare (11,7 %). Fördelningen av APOE-alleler var i Hardy-Weinberg-jämvikt. Inga signifikanta skillnader hittades mellan könen när det gäller fördelningen av allelerna.

APOE-grupperna jämfördes med avseende på demografiska, kliniska och laboratorievariabler (tabellerna 2 och 3). Vid baslinjen hittades inga skillnader med avseende på kön, vikt, rökvanor och alkoholkonsumtion. Även om de genomsnittliga blodtrycksvärdena låg inom det normala intervallet mellan grupperna var hypertoni mindre vanligt förekommande hos APOE4-bärare, men utan att nå statistisk signifikans (APOE4: 38,2 % jämfört med APOE2: 52,9 % och APOE3: 49,1 %, p=0,11). Däremot hade APOE2-bärare en numeriskt högre prevalens av T2DM (APOE2: 11,8 % jämfört med APOE3: 8,8 % och APOE4: 7,8 %, p=0,72).

När det gäller lipidprofilen skiljde sig LDL, triglycerider, ApoE och ApoB signifikant åt mellan grupperna (Figur 1). APOE2-bärare hade lägre LDL (APOE2: 3,3 (2,6-4,5) jämfört med APOE3: 4,1 (3,0-4,9) och APOE4: 4,0 (3,0-5,3) mmol.L-1, p=0.04) och ApoB-nivåer (APOE2: 3,1 (2,4-3,7) jämfört med APOE3: 3,8 (3,1-4,5) och APOE4: 3,5 (3,0-3,9) mmol.L-1, p<0,001). Däremot var triglyceriderna markant högre hos APOE2-bärare jämfört med de övriga grupperna (APOE2: 8,7 (5,5-13,5) jämfört med APOE3: 5,2 (3,2-8,8) och APOE4: 4,5 (2,8-11,0) mmol.L-1, p<0,001). Som förväntat hittades lägre ApoE-koncentrationer hos APOE4-bärare (APOE4: 0,11 (0,09-0,16) jämfört med APOE2: 0,20 (0,15-0,33) och APOE3: 0,14 (0,11-0,18) mmol.L-1, p<0,001).

Figur 1

Ingen skillnader hittades när det gäller användning av aspirin, angiotensinkonverterande enzymhämmare, angiotensinreceptorblockerare, betablockerare eller kalciumkanalengonister mellan grupperna. När det gäller tidigare användning av antidyslipidemiska läkemedel användes statiner oftare hos APOE3-homozygoter jämfört med APOE2- och APOE4-bärare (APOE3: 63,3 %, högre än APOE2: 47,1 % och APOE4: 47,1 %, p=0,005).

3.2. APOE-genotyp och långsiktiga CV-resultat

Patienterna följdes under en medianperiod på 15 (IQR 12-17) år. Under denna period inträffade den primära slutpunkten hos 42 (9,6 %) av de 436 personerna, inklusive 19 (4,4 %) MI och 16 (3,7 %) stroke. 7 patienter (1,6 %) hade CV-död som sin första händelse. Mediantiden (IQR) till den första händelsen var 7 (4-11) år. Inga skillnader hittades när det gäller incidensen av den primära endpunkten vid uppföljning bland APOE4-bärare (8,8 %, ojusterat OR 0,9, 95 %CI 0,4-1,9, p=0,82) eller APOE2-bärare (9,8 %, ojusterat OR 1,0, 95 %CI 0,4-2,5, p=0,95) jämfört med APOE3-bärare av vildtyp (9,9 %) (figur 2 a)). Även efter justering för ålder, kön, förekomst av traditionella CV-riskfaktorer (T2DM, högt blodtryck och rökning) och statinanvändning fanns det inget samband mellan APOE-polymorfismer och förekomst av den primära slutpunkten (OR 0,9, 95 %CI 0,3-3,1, p=0,89 och 1,3, 95 %CI 0,5-3,3, p=0,62 för APOE2- och APOE4-bärare respektive APOE2- och APOE4-bärare, jämfört med APOE3-homozygoter).

(a) CV-dödlighet, MI och stroke

(b) T2DM-incidens

(a) CV-dödlighet, MI och stroke
(b) T2DM-incidens

3.3. APOE-genotyp och T2DM-incidens

Efter att ha noterat att baselineprevalensen av T2DM var numeriskt högre hos APOE2-bärare bestämde vi T2DM-incidensen i de olika APOE-polymorfismerna. Alla patienter som hade en tidigare historia av T2DM (n = 39, 8,4 %) exkluderades och T2DM-incidensen vid uppföljning fastställdes hos 390 patienter (hos 7 patienter var det inte möjligt att fastställa T2DM-status vid uppföljning). T2DM var högre hos APOE2-bärare (n = 19, 42,2 %) än hos APOE3- (n = 70, 27,1 %) och APOE4-bärare (n = 27, 28,7 %). I den ojusterade analysen var T2DM-incidensen högre hos APOE2-bärare än hos APOE3-homozygoter (OR 1,8, 95 %CI 1,1-2,9, p=0,03) (figur 2(b)). Efter justering för ålder, kön, triglycerider och statinanvändning fann vi en 1,8-faldig incidens hos APOE2-bärare (OR 1,8, 95 %CI 1,1-3,1, p=0,03), jämfört med APOE3-bärare av vildtyp. När det gäller APOE4-bärare fann vi ingen signifikant skillnad i T2DM-incidens jämfört med APOE3 (OR 1,2, 95 %CI 0,8-1,8, p=0,47), även efter justering för samma variabler (OR 1,3, 95 %CI 0,9-2,5, p=0,13).

Då statiner kan spela en viktig roll som störande faktor för T2DM-incidens uppskattade vi också andelen patienter som fick statiner (n = 222) och som utvecklade T2DM. Vi fann att APOE2-bärare under statinbehandling hade en numeriskt högre incidens av T2DM (57,9 %) jämfört med APOE3-homozygoter (31,6 %) och APOE4-bärare (32,5 %). Däremot fann man hos patienter utan statiner men med andra lipidsänkande läkemedel (n = 35) inga skillnader när det gäller T2DM-incidensen hos de olika APOE-genotyperna (APOE2: 44,4 % jämfört med APOE3: 35,7 % jämfört med APOE4: 58,3 %, p = 0,58). Statinbehandlade APOE2-bärare uppvisade en högre incidens av T2DM jämfört med APOE3 (ålders-, köns- och triglyceridjusterad OR 2,1, 95 %CI 1,1-4,0, p=0,03). Däremot skilde sig statinbehandlade APOE4-bärare inte från APOE3-homozygoter (ålders-, köns- och triglyceridjusterad OR 1,3, 95 %CI 0,7-2,4, p=0,42). Slutligen hittades inga skillnader i incidensen av T2DM hos statinbehandlade APOE2-bärare jämfört med obehandlade (ålders-, köns- och triglyceridjusterad OR 1,9, 95 %CI 0,6-5,7, p=0,27).

4. Diskussion

I denna studie fann vi att även om APOE-genotyp inte var en prediktor för långsiktiga CV-händelser, fanns det en signifikant interaktion mellan APOE-genotyper och långtidsincidens av T2DM, med en högre incidens av långtids-T2DM hos APOE2-bärare.

Och även om effekten av APOE-genotyper på CV-händelser är inkonsekvent i litteraturen verkar E4-allelen vara förknippad med en liten ökning av CHD . I vår kohort, efter justering för välkända CV-riskfaktorer, förblev detta samband icke-signifikant. Händelsefrekvensen i vår studie liknade den som observerades i en kohort med 730 patienter i Baltimore Longitudinal Study of Aging med en genomsnittlig uppföljningstid på 20 år för män och 13 år för kvinnor: 4,9 % av patienterna drabbades av hjärtinfarkt och 1,0 % av dem dog av hjärtinfarkt. I motsats till våra resultat observerade dock denna studie att APOE4-allelen ökade risken för kranskärlshändelser hos män (RR 2,9, 95%CI 1,8-4,5, p<0,001), men inte hos kvinnor (RR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,62) . I studier med kortare uppföljningsperioder är det fortfarande oklart om APOE-genotypen är förknippad med kranskärlsrisk eller inte. I en metaanalys som omfattade 17 studier observerades en något högre risk för hjärtkärlsjukdom hos APOE4-bärare (OR 1,06, 95 %CI, 0,99-1,13) och en 20 % lägre risk hos APOE2-bärare (OR 0,80, 95 %CI, 0,70-0,90) . I en annan metaanalys som omfattade 22 studier rapporterades en högre risk för hjärtinfarkt för APOE4-bärare (OR 1,20, 95 %CI, 1,08-1,34) och en lägre risk för APOE2-bärare (OR 0,79, 95 %CI, 0,70-0,91) jämfört med APOE3-bärare av vildtyp . I den hittills största prospektiva kohorten (n = 22 169) var däremot APOE-genotypen inte förknippad med risken för hjärt-kärlsjukdom efter kontroll av en rad olika riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, nämligen lipidprofilen . APOE4 kan också vara förknippad med en ökad risk för cerebrovaskulära ischemiska händelser .

Och även om det inte finns några uppgifter om förekomsten av T2DM enligt de olika APOE-polymorfismerna finns det vissa uppskattningar av prevalensen av T2DM, även om de är inkonsekventa . I en metaanalys som kombinerar data från 30 oberoende tvärsnittsstudier (n = 13 620) hade APOE2-bärare oftare en tidigare historia av T2DM (OR 1,18, 95 %CI 1,02-1,35, p = 0,023) . Dessutom har APOE i nyligen genomförda genomövergripande associationsstudier identifierats som ett nytt lokus för känslighet för T2DM . I vår studie var risken för att utveckla T2DM vid uppföljningen betydligt högre hos APOE2-bärare (42,2 %) än hos APOE3-bärare av vildtyp (27,1 %), efter justering för ålder, kön, triglycerider och statinanvändning (OR 1,8, 95 %CI 1,1-3,1, p=0,03). Eftersom prevalensen av T2DM i den portugisiska befolkningen i åldern 65-75 år är 23,8 % , är det också värt att notera den högre globala incidensen av T2DM i denna patientkohort. Sannolikt står vi inför en population med en hög till mycket hög 10-årsrisk för T2DM enligt FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) .

Sambandet mellan APOE-polymorfismerna och T2DM är inte klart. Tidigare förknippades APOE4 med en progressiv ökning av fasteglukos och T2DM, troligen på grund av amyloidavlagring i bukspottkörtelns öar . Kopplingen mellan APOE2 och T2DM är också spekulativ. Även om majoriteten av APOE2-homozygoter har normala eller till och med lägre plasmakolesterolnivåer har nästan alla APOE2-bärare förhöjda triglyceridnivåer på grund av försämrad hepatisk clearance av triglyceridrika lipoproteiner . En studie där man använde mänskliga APOE2- och APOE3-genersättningsmöss visade att APOE2-möss hade förhöjda fastande plasmatriglycerid- och insulinnivåer och uppvisade långvarig postprandial hyperlipidemi . Viktigt är att försämrad clearance av APOE2-innehållande triglyceridrika lipoproteiner från cirkulationen leder till ökat postprandial lipidupptag av leukocyter, vilket främjar inflammation och kronisk lipidavlagring i fettvävnad . Kombinationen av förhöjd adipositet och inflammation ökar känsligheten för kostinducerad fetma hos APOE2-bärare och påskyndar utvecklingen av hyperinsulinemi och slutligen T2DM . Intressant nog har patienter med heterozygot HeFH rapporterats vara mindre sårbara för T2DM . Dessutom fann man ett omvänt dosberoende samband hos HeFH-personer med negativa mutationer av LDL-receptorn (LDLR) som hade en lägre prevalens av T2DM än bärare av defekta LDLR- eller apolipoprotein B-mutationer . En gemensam väg i HeFH och statinbehandling – cellulärt kolesterolupptag – kan spela en roll i utvecklingen av T2DM, kanske för att ökade intracellulära kolesterolnivåer är skadliga för betacellfunktionen i bukspottkörteln . Om intracellulärt kolesterolupptag via LDLR är uteslutande inblandat skulle det dock endast förklara det hypotetiska skyddet mot diabetes hos HeFH-patienter med genetiska defekter som påverkar LDLR-upptaget . En annan hypotes är att skyddet skulle vara beroende av de höga LDL-kolesterolkoncentrationer i plasma som observeras i HeFH , vilket avslöjar den möjliga skadliga effekten av normala eller till och med lägre nivåer av LDL-kolesterol hos APOE2-bärare.

Dessa fynd kan ha viktiga kliniska konsekvenser. Erkännandet av den högre risken för utveckling av nytillkommen T2DM hos APOE2-bärare kan leda till strategier för tidigare diagnos av glukosintolerans med regelbundna orala glukosbelastningstester och följaktligen tidigare kost- och terapeutiska interventioner . Behandlingen av dyslipidemi hos dessa patienter bör också omprövas. APOE-polymorfismerna påverkar inte bara plasmalipidnivåerna utan även deras respons på statinbehandling . Dessutom är statinbehandling förknippad med en liten, men signifikant ökad risk för utveckling av T2DM . Pitavastatin verkar ha en noll-effekt på glukosmetabolismen efter både kort- och långtidsbehandling och bör troligen föredras framför de andra hos patienter med högre risk för utveckling av T2DM . För att balansera ökningen av triglyceridnivåerna i plasma och dess skadliga effekter på inflammation kan man också överväga ett lägre mål för triglyceridnivåerna, enligt de rekommendationer som finns för T2DM-patienter med hypertriglyceridemi .

Denna studie har flera begränsningar. För det första kan vi inte utesluta att svaga associationer kan ha oupptäckts på grund av bristande statistisk styrka på grund av den begränsade urvalsstorleken och studiens utformning (observationsstudie). Vi har dock en lång uppföljning med ett stort antal händelser. För det andra är potentiell selektionsbias en annan inneboende begränsning i denna studie. Vår population valdes ut av primärvårdsläkare för uppföljning på en specialiserad lipidklinik och representerar inte ett tvärsnitt av befolkningen som helhet. Dessutom fick de flesta av patienterna lipidsänkande behandling vid tidpunkten för inklusionen, vilket kan bidra till avsaknaden av ett samband mellan APOE och CV-risk, eftersom statiner kan bleka de olika riskskikten. Statiner är också förknippade med en liten, men signifikant ökning av risken för att utveckla T2DM; regressionsmodellen var dock justerad för denna variabel. Slutligen kunde vi inte heller justera i vår analys för ny förskrivning av statiner eller statinbehandlingens varaktighet under uppföljningen.

5. Slutsats

I en stor, prospektiv, sydeuropeisk kohort av patienter med långtidsuppföljning hittades ingen interaktion mellan APOE-genotyper och CV-utfall. Vi fann dock en ålders-, köns-, triglycerid- och statinanvändningjusterad 2-faldig T2DM-incidens hos APOE2-bärare. Detta kan leda till strategier för tidigare diagnos med regelbundna orala glukosbelastningstester, bättre statinval med mindre diabetogena statiner och eventuellt mål för lägre lipidnivåer i denna utvalda grupp.

Datatillgänglighet

Den data som används för att stödja resultaten i denna studie ingår i artikeln.

Intressekonflikter

Författarna rapporterar inga relationer som kan tolkas som intressekonflikter.

Författarnas bidrag

Cátia Santos-Ferreira tänkte ut studien, deltog i utformningen av studien, samlade in data och utförde den statistiska analysen. Rui Baptista utformade studien, deltog i utformningen av studien, samlade in data och reviderade manuskriptet med avseende på viktigt intellektuellt innehåll. Manuel Oliveira-Santos deltog i utformningen av studien och samlade in data. Regina Costa deltog i utformningen av studien och förvärvade data. José Pereira Moura utformade studien, deltog i utformningen av studien och reviderade manuskriptet med avseende på viktigt intellektuellt innehåll. Lino Gonçalves utformade studien, deltog i utformningen av studien och reviderade manuskriptet med avseende på viktigt intellektuellt innehåll. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Acknowledgments

Denna studie stöddes av anslaget POCI-01-0145-FEDER-032414.