Application effect of apatinib in patients with failure of standard treatment for advanced malignant tumours

Avancerade maligna tumörer är svåra att bota. För de flesta typer av cancer är kemoterapi fortfarande ett av de första alternativen för behandling. Vissa patienter kan dock inte hålla sig till en effektiv kemoterapicykel, och behandlingens effektivitet och livskvalitet påverkas på grund av kemoterapins biverkningar. Vid valet av behandling bör både effektiviteten och behandlingens inverkan på patienternas livskvalitet beaktas för att förlänga överlevnaden för patienter med avancerad cancer och förbättra livskvaliteten. Med utvecklingen av precisionsmedicin och djupgående forskning om cancer förväntas riktad terapi bli en ny genombrottspunkt i behandlingen av maligna tumörer. Nu finns det några riktade läkemedel som tillämpas vid klinisk behandling och som kombineras med andra behandlingsmetoder, vilket kommer att ge ett nytt terapeutiskt koncept för standardbehandlingen av många maligniteter.

För närvarande har riktade terapier fått omfattande uppmärksamhet, och anti-angiogena riktade läkemedel har blivit en av forskningens hotspots. Apatinib är en småmolekylär tyrosinkinashämmare som hämmar VEGFR-2 och binder till ligander som den vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorn VEGFR-2 för att hämma tumörangiogenesen . Jämfört med läkemedel som riktar sig mot VEGFR-1 har apatinib, som riktar sig mot VEGFR-2, en överlägsen antiangiogen förmåga. Apatinib är ett av de mest lovande läkemedlen med antiangiogena mål. För närvarande har apatinib studerats experimentellt i olika typer av cancer. Resultaten bekräftade att apatinib är en effektiv metod för behandling av maligna tumörer. Apatinib i kombination med kemoterapi eller riktad terapi kan ytterligare förbättra den kliniska effekten. Dessutom visar relaterade experiment att apatinib är överlägset andra anti-angiogena läkemedel och har god säkerhet. Därför är apatinib rimligt och effektivt för behandling av olika avancerade cancerformer.

På ett möte i American Society of Clinical Oncology 2014 rapporterade några forskare om en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas III-studie av apatinib som tredje linjens behandling av avancerad magcancer och tumörer i gastroesofageal junction. Som ett resultat var den mediana totala överlevnadstiden (4,7 och 6,5 månader) och PFS-tiden (1,8 och 2,6 månader) för patienter med avancerad magsäckscancer respektive gastroesofageala junktumörer betydligt längre i apatinibgruppen än i placebogruppen. Apatinib visade också god effekt i kliniska fas II-studier av metastatisk trippelnegativ bröstcancer , med en ORR och DCR på 16,7 respektive 66,7 %. Dessutom används apatinib även i andra tumörer, inklusive avancerad icke-småcellig lungcancer och avancerad levercancer. Kliniska fas II-studier av dessa tumörer tyder på att apatinib kan förlänga PFS avsevärt hos patienterna och att patienterna uppvisade olika ORR och DCR . I den här studien hade patienterna en ORR på 16,1 %, en DCR på 64,5 % och en median PFS på 2,66 månader, vilket liknar resultaten från ovanstående studie. Patienter med flera avancerade maligniteter och behandlingssvikt efter standardregimen som behandlades med apatinib uppvisade fortfarande förbättrade resultat. För patienter med ECOG-poäng 1 till 2 och < 3 metastaser var dessa siffror dessutom högre än för patienter med ECOG-poäng ≥3 och ≥ 3 metastaser (båda P < 0,05), vilket tyder på att dessa patienters fysiska status förbättrades. Ju lägre grad av tumörprogression, desto bättre var den terapeutiska effekten av apatinib.

Studier har visat att apatinib kan hämma effluxpumpning som medieras av P-glykoprotein (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1), multidrug resistance associated protein 1 (MRP1), ATP-bindande kassett underfamilj C medlem 1 transportergen (ABCC1), bröstcancerresistensprotein (BCRP) och ATP-bindande kassett underfamilj G medlem 2 (ABCG2) för att vända multiresistens i solida tumörceller . Dessutom kan apatinib också nedreglera fosforyleringen av extracellulärt signalreglerat kinas 1/2 och fosforyleringen av proteinkinas B, inducera apoptos och hämma proliferationen av multiresistenta HL-60 leukemiceller samt öka den dödande effekten av parvis doxorubicinbehandling på leukemiceller med högt uttryck av ABCB-1 . I denna studie var ORR, DCR och PFS hos patienter som behandlades med andra- och tredje linjens regimer något högre än de som behandlades med första linjens regim, vilket tyder på att patienter med läkemedelsresistens mot andra- och tredje linjens kemoterapi fortfarande kan få en god behandlingseffekt med apatinib. Det fanns dock ingen signifikant skillnad i DCR- eller PFS-tid mellan patienter som behandlades med olika regimer (P > 0,05), vilket kan vara relaterat till den lilla urvalsstorleken. Det är värt att notera att anti-angiogena läkemedel också har problemet med läkemedelsresistens, vilket kan göra dem ineffektiva efter en tids behandling. Vid tumöråterfall kan denna effekt bero på tumöroberoende VEGFR-signalvägar som kompenseras av andra signalvägar. Det finns också många kliniska prövningar där man har försökt att kombinera apatinib med kemoterapi för att kontrollera läkemedelsresistens.

Av olika typer av tumörer har neuroendokrin cancer en relativt hög grad av malignitet och är benägen att återkomma och metastasera. För närvarande är den huvudsakliga behandlingen kirurgi. Avancerade patienter är relativt resistenta mot kemoterapi, och oktreotid och everolimus övervägs. Sunitinib och andra ges som första linjens läkemedel. Av de 3 patienterna med neuroendokrint karcinom i den här studien progredierade 1 patient med tredje linjens behandling och uppnådde partiell remission efter behandling med apatinib. PFS-tiden var 11,5 månader. De andra 2 patienterna bibehöll stabil sjukdom med en PFS-tid på > 9 månader. Dessa 3 patienter tog fortfarande läkemedlet. 1 patient med endometriecancer fick delvis lindring och PFS-tiden var 4,6 månader. 1 patient med livmoderhalscancer uppnådde också stabil sjukdom och bibehöll PFS i 6,2 månader; denna patient står för närvarande på underhållsmedicinering. Detta resultat tyder på att apatinib kan uppnå bättre resultat i de ovan nämnda tumörerna än i andra tumörtyper. För närvarande finns det ingen effektiv målinriktad terapi för trippelnegativ bröstcancer, och kemoterapi är fortfarande den huvudsakliga behandlingen. Denna studie omfattade 10 patienter med avancerad bröstcancer, varav 7 hade avancerad trippelnegativ bröstcancer. Efter tillämpning av apatinib lindrades 1 patient delvis, 3 patienter uppnådde stabil sjukdom och median PFS-tiden var 1,1 månader. Således kan apatinib vara en effektiv behandling för patienter med trippelnegativ bröstcancer som har begränsade behandlingsalternativ och dålig prognos. På grund av den breda täckningen av sjukdomstyperna i denna studie var urvalsstorleken för varje sjukdomstyp liten, och värdet av analysresultaten är begränsat. I efterföljande studier kan provstorleken övervägas för ytterligare utökning, eller så kan en enskild sjukdomstyp studeras ytterligare.

I denna studie var de vanligaste biverkningarna hypertoni, neutropeni och hand-fot-syndrom, liknande dem som rapporterats i annan litteratur . De flesta patienter kan dock fortsätta att ta läkemedlet efter minskning eller avbrytande och toleransen är god. Bland våra patienter dog 1 patient, som behandlades med capecitabin samtidigt som han tog apatinib, av hjärnblödning på grund av trombocytopeni i stadium IV. Det finns ingen definitiv grund för att bevisa att apatinib i kombination med kemoterapi är överlägsen en singelbehandling, och en rigorös klinisk prövning behövs för att utforska effekten och säkerheten hos denna regim och för att hitta en lämplig grupp för kemoterapi.