Argininvasopressin vid avancerad vasodilatorisk chock

Vasodilatorisk chock kännetecknas av ett lågt arteriellt blodtryck på grund av ett kraftigt minskat systemiskt kärlmotstånd.1 Även om sepsis och hjärt- och kärlkirurgi som kräver kardiopulmonell bypass är de vanligaste orsakerna,2 kan massiv vasodilatation uppstå till följd av chock av alla slag.1

En adekvat behandling omfattar specifik behandling av den underliggande sjukdomen, återupplivning av volymen och användning av vasopressormedel för att återställa det arteriella blodtrycket.3 För närvarande är katekolaminer de kliniskt använda vasopressormedel som är det bästa valet för att stödja det arteriella blodtrycket och säkerställa adekvat organperfusion. Tyvärr är utveckling av adrenerg hyposensitivitet med förlust av katekolaminernas pressoreffekter en fruktad komplikation i avancerade tillstånd av vasodilatorisk chock.4 Progressivt ökande katekolaminbehandling går ofta in i en ond cirkel av allvarliga biverkningar som resulterar i en kontinuerlig klinisk försämring som kräver ytterligare katekolaminöverskott. I dessa situationer närmar sig mortaliteten 100 %.5 Därför skulle vasopressormedel som kan stabilisera den kardiocirkulatoriska funktionen i situationer med katekolaminöverskott vara till stor nytta.

Argininvasopressin (AVP) är ett potent endogent vasopressushormon från neurohypofysen. Fallrapporter och små kliniska prövningar har visat att kontinuerlig infusion av AVP kan reversera hypotension vid katekolaminresistent vasodilatorisk chock.6-8 Tyvärr vet man lite om eventuella biverkningar av AVP som används för denna indikation. Särskilt gastrointestinal hypoperfusion, en vanlig komplikation vid allvarlig kritisk sjukdom, kan förvärras av AVP.9

Därför utförde vi en prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie för att utvärdera skillnader i hemodynamiskt svar och organfunktioner hos patienter med avancerad vasodilaterande chock som fick antingen en kombinerad infusion av AVP och noradrenalin (NE) eller enbart NE.

Metoder

Studieprotokollet godkändes av etikkommittén vid Leopold Franzens University of Innsbruck. Studien genomfördes vid avdelningen för allmän och kirurgisk intensivvårdsmedicin, som ansvarar för 23 intensivvårdssängar belägna på två separata enheter på ett universitetssjukhus.

Patienter

Från februari 2001 till april 2002 rekryterades prospektivt 48 kritiskt sjuka patienter som led av vasodilatorisk chock i samband med kardiovaskulär kirurgi eller på grund av det systemiska inflammatoriska responssyndromet, både med och utan sepsis10 , med ett genomsnittligt arteriellt tryck (MAP) <70 mm Hg trots adekvat volymeresuscitering, och med ett NE-krav som översteg 0,5 μg – kg-1 – min-1 . Alla patienter övervakades invasivt, bland annat med hjälp av en lungartärkateter. Volymåterupplivning utfördes i enlighet med strokevolymens svar på vätskebelastning. Normovolemi antogs när upprepad infusion av kolloider inte lyckades öka slagvolymen. Det pulmonella kapillära kiltrycket, där slagvolymen var maximal, användes som ett terapeutiskt mål för ytterligare volymåterupplivning. Om strokevolymindexet förblev <25 mL – min-1 – m-2 eller hjärtindex <2 L – min-1 – m-2 påbörjades milrinoninfusion i doser från 0,3 till 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Studieutformning

Patienterna fördelades slumpmässigt i en AVP-grupp och en NE-grupp (figur). I AVP-gruppen administrerades ytterligare AVP-infusion (Pitressin, Parke Davis) enligt vårt institutionella protokoll, inklusive infusion av AVP med en konstant hastighet på 4 U/h. Inga bolusinjektioner gavs. NE-infusionen justerades för att upprätthålla MAP ≥70 mm Hg. När NE-behovet minskade till <0,3 μg – kg-1 – min-1 trappades AVP-infusionen av stegvis i enlighet med MAP:s svar på AVP-sänkningar.

I NE-patienter uppnåddes MAP ≥70 mm Hg genom att justera NE-infusionen vid behov. För de patienter där NE-behovet översteg 2,26 μg – kg-1 – min-1 övergavs studieprotokollet och ytterligare AVP-infusion inleddes med 4 U/h. I en tidigare retrospektiv studie har vi fastställt att NE-doser som överstiger 2,26 μg – kg-1 – min-1 är signifikant förknippade med dödlighet på intensivvårdsavdelningen (ICU).9

Studieändpunkter

Den primära studiens ändpunkt var att utvärdera skillnader i hemodynamik mellan grupperna under 48-timmars observationsperioden. Som sekundär studiens slutpunkt utvärderades förändringar i andra enskilda organfunktioner, inklusive tonometriskt härledda magparametrar under studieperioden.

Demografiska data

Ålder, klassificering av American Society of Anesthesiologists,11 intagningsdiagnos och Simplified Acute Physiological Score II12 under de första 24 timmarna efter intagningen på intensivvårdsavdelningen registrerades. Vid studiestart beräknades en modifierad Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 utifrån de värsta kliniska uppgifterna och laboratoriedata. Längden på intensivvårdsavdelningen och dödligheten på intensivvårdsavdelningen dokumenterades.

Hemodynamik

Hjärtrytm, MAP, genomsnittligt pulmonellt arteriellt blodtryck, pulmonellt kapillärt kiltryck samt hjärt- och slagvolymindex registrerades hos alla patienter och dokumenterades tillsammans med NE- och milrinonbehovet före studiens inträde och 1, 12, 24 och 48 timmar efter studiens inträde. Index för systemisk kärlresistens, index för vänster ventrikels slagvolym (LVSWI), systemisk syretransport och konsumtionsindex beräknades enligt standardformler. Förekomst och typer av nytillkomna takyarytmier övervakades under studien. Takyarytmier definierades som nonsusrytm med hjärtfrekvenser över 100 bpm. Tolvledar-EKG-undersökningar och bestämning av serumtroponin I utfördes före studiestart samt 24 och 48 timmar efter studiestart för att söka efter myokardiell ischemi eller infarkt.

Enkelorganfunktioner

Gutmukosal Pco2 (Prco2) och Prco2 till arteriell Pco2-gradient (Pr-aco2), som indikatorer på splanchnisk perfusion, bedömdes med hjälp av en automatiserad recirkulerande lufttonometer (Tonocap, Datex) före studiestart och 1, 24 och 48 timmar efter studiestart. Tonocap-systemet användes för att analysera co2-innehållet genom infraröd absorption med bestämda intervaller. Hos patienter som fick enteral matning avbröts matningen minst 1,5 timme före mätningarna. Alla patienter fick H2-blockerare eller protonpumpshämmare under observationsperioden.

Arteriell syra/basstatus och arteriella laktatkoncentrationer dokumenterades före studiestart och 1, 24 och 48 timmar efter studiestart. En Pao2/Fio2-kvot beräknades vid samma intervaller. Mätningarna utfördes med Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Serumkoncentrationer av kreatinin, aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, totalt bilirubin och trombocytantal registrerades före studiestart samt 24 och 48 timmar efter studiestart. Förekomst av veno-venös hemofiltration och förekomst av nya ischemiska hudlesioner, definierat som nya områden med fläckig eller livid hud på en eller flera ställen på kroppen, dokumenterades under studieperioden.

Statistisk analys

Sampelstorleken beräknades i förväg på grundval av en tidigare retrospektiv studie.9 För att upptäcka kliniskt relevanta skillnader i de viktigaste utfallsvariablerna och med antagande om ett alfafel på 0,05 och en effekt på 80 %, beräknades en urvalsstorlek på minst 20 patienter i varje grupp. Antalet patienter som rekryterades ökades till 48 för att kompensera för dödsorsakat bortfall av uppgifter. Randomiseringen av patienterna utfördes med hjälp av ett system för generering av slumptal.

Demografiska data, förekomst av nytillkomna takyarytmier och myokardiell ischemi/infarkt, förekomst av ischemiska hudlesioner och antal patienter med veno-venös hemofiltrering jämfördes med hjälp av Students t-test, χ2-test eller Mann-Whitney U-test, beroende på vad som var lämpligt.

Differenser i hemodynamiska och enskilda organvariabler mellan grupper och inom upprepade mätningar analyserades med hjälp av linjära blandade effektmodeller för att ta hänsyn till dödsrelaterade bortfall13 . Huvudeffekter mellan grupper och inom upprepade mätningar gavs och ansågs indikera statistisk signifikans om <0,05. Shapiro-Wilks-test användes för att kontrollera normalitet, vilket var ungefärligt uppfyllt för alla rapporterade variabler utom för Prco2 och Pr-aco2, som var logtransformerade. Alla data anges som medelvärden±SD, om inget annat anges.

Resultat

Tabell 1 visar egenskaper hos AVP- och NE-patienter. Det fanns inga signifikanta skillnader i ålder, American Society of Anesthesiologists klassificering, förekomst av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom, septisk och postkardiotomisk chock, Simplified Acute Physiological Score II vid intagningen på intensivvårdsavdelningen, allvarlighetsgrad av syndromet multipel organdysfunktion, längden på intensivvårdsavdelningen och intensivvårdsdödlighet mellan grupperna.

Hemodynamik

Tabell 2 visar förändringar i hemodynamiska variabler hos AVP- och NE-patienter. AVP-patienter uppvisade en signifikant högre hjärtfrekvens vid baslinjen (P=0,033). Under AVP-infusionen minskade hjärtfrekvensen (P=0,003) och var signifikant lägre jämfört med NE-patienterna, medan MAP ökade (P<0,001) och förblev signifikant högre än hos NE-patienterna. Hjärtindex, slagvolymindex och LVSWI var signifikant högre, med NE-krav signifikant lägre hos AVP-patienter. Vi observerade en signifikant ökning av LVSWI (P=0,004) samtidigt med en signifikant minskning av NE-stödet (P=0,001) hos AVP-patienter. Däremot ökade NE-behovet signifikant hos NE-patienter (P=0,019). I båda grupperna fick 75 % av patienterna (18 av 24) en kontinuerlig milrinoninfusion.

Vi observerade en signifikant skillnad i incidensen av nytillkomna takyarytmier mellan grupperna. Två av 24 patienter (8,3 %) som fick AVP utvecklade nyinsatt takykardi förmaksflimmer, medan 14 av 24 NE-patienter (54,3 %) fick nyinsatt takykardi förmaksflimmer under observationsperioden (P<0,001). Det fanns inga skillnader i incidensen av myokardiell ischemi och myokardinfarkt mellan grupperna. Två NE-patienter utvecklade myokardiell ischemi och 1 NE-patient utvecklade myokardinfarkt under studien. Det fanns inga skillnader i troponin I-värden mellan AVP- och NE-patienter (tabell 3).

Enkelorganfunktioner

Förändringar i tonometriskt härledda gastriska variabler, syra/basstatus, arteriella laktatkoncentrationer, Pao2/Fio2-gradient, serumkreatininkoncentrationer, leverenzymer, totala bilirubinkoncentrationer och trombocytantal visas i tabell 3. Prco2 och Pr-aco2 var signifikant lägre hos studiepatienterna jämfört med NE-patienterna. Prco2 ökade signifikant hos NE-patienterna (P=0,027) under observationsperioden.

Arteriella laktatkoncentrationer minskade signifikant hos AVP- (P=0,002) och NE-patienterna (P=0,005), medan trombocytantalet minskade signifikant (P=0,018) endast hos AVP-patienterna. De totala bilirubinkoncentrationerna var signifikant högre hos AVP-patienterna jämfört med NE-patienterna och ökade signifikant under observationsperioden (P=0,037). Det fanns inga skillnader mellan grupperna när det gäller andra variabler. Under studieperioden stod 22 av 24 AVP- och NE-patienter (91,7 %) på kontinuerlig veno-venös hemofiltrering.

Klinisk komplikationsförekomst under studieperioden är följande: Följande händelser kan nämnas: 7 av 24 AVP-patienter (29,2 %) och 6 av 24 NE-patienter (25 %) utvecklade nya ischemiska hudlesioner (P=1). En patient i NE-gruppen dog av total intestinal ischemi och nekros under studieperioden.

Diskussion

I denna prospektiva, randomiserade, kontrollerade studie visade sig kombinerad infusion av AVP och NE vara en effektiv vasopressorregim för att behandla kardiocirkulatorisk svikt hos patienter med katekolaminresistent vasodilatorisk chock. Patienter som fick en extra AVP-infusion hade högre MAP, hjärtindex, strokevolymindex och LVSWI och behövde mindre vasopressorstöd än patienter som fick enbart NE.

Den signifikant högre MAP hos studiepatienterna kan förklaras av AVP-inducerad intensiv konstriktion av perifera motståndskärl. I arteriolära glatta muskelceller leder stimulering av V1a-receptorer till en ökning av cytoplasmatiskt joniserat kalcium via fosfatidyl-inositol-bisfosfonatkaskaden och orsakar därmed vasokonstriktion14 . Till skillnad från katekolaminmedierad vasokonstriktion verkar AVP:s vasopressoreffekter bevaras under hypoxi och acidos.15 Vid vasodilaterande chock har AVP också visat sig påverka flera mekanismer som är kausalt involverade i patogenesen för vasodilatation. Sådana AVP-medierade effekter inkluderar blockering av ATP-aktiverade kaliumkanaler, dämpning av kväveoxidproduktionen samt reversering av nedreglering av adrenerga receptorer16 .-18

Då nyligen genomförda undersökningar har rapporterat otillräckligt låga AVP-serumkoncentrationer hos patienter med vasodilaterande chock,19 spekuleras det om att brist på endogent AVP kan bidra till förlust av vaskulär tonus vid vasodilaterande chock.1 Dysfunktion av baroreceptorreflexen, hämning av AVP-produktion och utarmning av AVP-lager under ihållande hypotension har diskuterats som ansvariga mekanismer.20 En kontinuerlig infusion av AVP med 2 till 4 U/h återställer AVP-serumkoncentrationerna till värden som observerats vid andra typer av hypotension.19 Därför kan infusion av AVP reversera AVP-brist och återställa endogena vasopressoreffekter vid vasodilatorisk chock.

Patienter som fick AVP i den aktuella studien hade en signifikant bättre myokardiell prestanda, bedömd med hjälp av hjärtindex, slagvolymindex och LVSWI, än NE-patienter. Dessa data stämmer överens med resultaten från en nyligen genomförd retrospektiv analys21 och resultat från andra författare.22,23 Flera mekanismer kan förklara denna förbättring av myokardiens prestanda under AVP-infusion. För det första fick studiepatienterna betydligt lägre NE-doser, som är kända för att ha kardiotoxiska och proarytmiska effekter.24 Därför hade studiepatienterna troligen en lägre förekomst av takyarytmier. För det andra har AVP visat sig dämpa endotoxin- och interleukin-1β-stimulerad generering av kväveoxid,17 vilket möjligen kan reversera negativa inotropa effekter av kardiodepressiva mediatorer. För det tredje har nyligen genomförda studier visat att AVP ökar det intracellulära kalciumet i myokardceller genom stimulering av V1a-receptorer, vilket leder till ett direkt positivt inotropt svar.25,26 För det fjärde kan AVP öka det myokardiella blodflödet på grund av ökat systemiskt perfusionstryck och selektiv koronar vasodilatation.27

I båda grupperna fick 75 % av patienterna en milrinoninfusion på grund av låg hjärtminutvolym. Därför verkar de hemodynamiska effekterna av AVP inte vara snedvridna av ojämlik milrinonbehandling i undersökningsgrupperna. Dessutom visade en ytterligare modell som integrerade milrinon som en kofaktor i modellen med blandade effekter att milrinoninfusionen inte påverkade något av resultaten i denna studie.

Studiepatienterna hade en signifikant lägre incidens av nytillkomna takyarytmier. Det kan spekuleras att den betydande minskningen av NE-doserna, som är kända för att ha betydande proarytmiska effekter,24 tillsammans med en förbättring av det myokardiella blodflödet, har bidragit till detta resultat. Svårighetsgraden av kardiovaskulär svikt, som huvudsakligen bestäms av omfattningen av katekolaminstödet, identifierades som en oberoende prediktor för utveckling av takyarytmier hos hjärtkirurgiska patienter i en tidigare studie.28

Ett annat viktigt fynd i den här studien var att den gastrointestinala perfusionen, bedömd med gastrisk tonometri, var signifikant bättre vid kombinerad AVP- och NE-infusion jämfört med patienter som fick enbart NE. Dessa resultat står i slående kontrast till rapporter om betydande försämringar av det gastrointestinala blodflödet efter AVP-behandling vid övre gastrointestinal blödning29 och under AVP-infusion vid katekolaminresistent hypotension.30 Medan bolusinjektioner och höga AVP-doser har tillämpats i dessa studier, översteg AVP-doserna i detta protokoll aldrig 4 U/h. I låga doser har AVP-medierad vasodilatation av den splankniska kärlbädden rapporterats.31 Det signifikant förbättrade systemiska perfusionstrycket kan ytterligare förklara lägre Prco2 och Pr-aco2 hos patienter som får AVP. Det måste dock beaktas att gastrisk tonometri inte direkt mäter gastrointestinal perfusion och inte kan betraktas som en exakt indikator på splanchnisk cirkulation under patofysiologiska förhållanden.32 Tolkningen av tonometriskt härledda resultat kan därför endast göras med stor försiktighet hos dessa patienter.

I patienter som behandlades med AVP ökade totalbilirubinkoncentrationerna inte bara under observationsperioden utan var också betydligt högre än hos kontrollpatienter. En signifikant ökning av totalt bilirubin har redan rapporterats hos patienter med septisk och postkardiotomisk chock.9 Direkt AVP-inducerad hepatisk dysfunktion har dock inte beskrivits tidigare. Möjliga mekanismer för ökningen av bilirubin kan vara en AVP-medierad minskning av det hepatiska blodflödet33 eller en direkt försämring av den hepatocellulära funktionen.

AVP är en potent arteriolär vasokonstriktor i huden.34 Iskemiska hudlesioner har rapporterats hos patienter som behandlats med AVP.35 I den aktuella studien skilde sig incidensen av ischemiska hudlesioner inte mellan grupperna. Vid avancerad kardiovaskulär svikt verkar ischemiska hudlesioner vara ett epifenomen av allvarlig underliggande sjukdom snarare än en specifik komplikation av AVP-administrering.

I denna prospektiva, randomiserade, kontrollerade studie visade sig den kombinerade infusionen av AVP och NE vara överlägsen jämfört med enbart NE vid behandling av kardiocirkulatorisk svikt vid katekolaminresistent vasodilaterande chock. Patienter som fick AVP hade ett betydligt högre blodtryck, hade förbättrad hjärtprestanda och behövde mindre NE. En kontinuerlig infusion av AVP minskade ytterligare de kardiotoxiska effekterna av höga katekolamindoser, såsom nytillkomna takyarytmier. Gastrointestinal perfusion som bedömdes med gastrisk tonometri verkade vara bättre bevarad hos AVP-behandlade patienter. Större studier kommer dock att behövas för att utvärdera fördelarna med en kombinerad infusionsregim av AVP och NE på mortalitet och morbiditet vid katekolaminresistent vasodilatorisk chock.

Fotnoter