Arimidex 1mg filmdragerad tablett
Farmakoterapeutisk grupp: ATC-kod: Enzymhämmare, ATC-kod: L02B G03
Aktionsmekanism och farmakodynamiska effekter
Arimidex är en potent och mycket selektiv icke-steroid aromatashämmare. Hos postmenopausala kvinnor produceras östradiol huvudsakligen från omvandlingen av androstendion till östron genom aromatasenzymkomplexet i perifera vävnader. Estron omvandlas därefter till östradiol. En minskning av de cirkulerande östradiolnivåerna har visat sig ge en gynnsam effekt hos kvinnor med bröstcancer. Hos postmenopausala kvinnor gav Arimidex i en daglig dos på 1 mg en östradiolsuppression på mer än 80 % med hjälp av en mycket känslig analys.
Arimidex har ingen progestogen, androgen eller östrogen aktivitet.
Dagliga doser av Arimidex upp till 10 mg har ingen effekt på kortisol- eller aldosteronsekretion, uppmätt före eller efter standardprovokationstester med binjurebarkotropt hormon (ACTH). Kortikoidtillskott behövs därför inte.
Klinisk effekt och säkerhet
Avancerad bröstcancer
Förstagångsbehandling hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer
Två dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier med liknande utformning (studie 1033IL/0030 och studie 1033IL/0027) genomfördes för att bedöma effekten av Arimidex jämfört med tamoxifen som första linjens behandling av hormonreceptor-positiv eller hormonreceptor-okänd lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor. Totalt 1 021 patienter randomiserades till att få 1 mg Arimidex en gång dagligen eller 20 mg tamoxifen en gång dagligen. De primära effektmåtten för båda studierna var tid till tumörprogression, objektiv tumörresponsfrekvens och säkerhet.
För de primära effektmåtten visade studie 1033IL/0030 att Arimidex hade en statistiskt signifikant fördel jämfört med tamoxifen när det gäller tid till tumörprogression (Hazard ratio (HR) 1,42, 95 % konfidensintervall (KI) , Mediantid till progression 11,1 och 5,6 månader för Arimidex respektive tamoxifen, p = 0,006); objektiva tumörresponsfrekvenser var liknande för Arimidex och tamoxifen. Studie 1033IL/0027 visade att Arimidex och tamoxifen hade liknande objektiva tumörresponsfrekvenser och tid till tumörprogression. Resultaten från de sekundära effektmåtten stödde resultaten från de primära effektmåtten. Det var för få dödsfall i behandlingsgrupperna i båda studierna för att man ska kunna dra slutsatser om skillnader i total överlevnad.
Sekundlinjebehandling av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer
Arimidex studerades i två kontrollerade kliniska prövningar (studie 0004 och studie 0005) hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som hade sjukdomsprogression efter tamoxifenbehandling för antingen avancerad eller tidig bröstcancer. Totalt 764 patienter randomiserades till att få antingen en daglig engångsdos på 1 mg eller 10 mg Arimidex eller megestrolacetat 40 mg fyra gånger om dagen. Tid till progression och objektiva svarsfrekvenser var de primära effektvariablerna. Frekvensen av långvarig (mer än 24 veckor) stabil sjukdom, graden av progression och överlevnad beräknades också. I båda studierna fanns det inga signifikanta skillnader mellan behandlingsarmarna med avseende på någon av effektparametrarna.
Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer för hormonreceptorpositiva patienter
I en stor fas III-studie som genomfördes på 9 366 postmenopausala kvinnor med operabel bröstcancer som behandlades i 5 år (se nedan), visades Arimidex vara statistiskt överlägset tamoxifen när det gäller sjukdomsfri överlevnad. För den prospektivt definierade hormonreceptorpositiva populationen observerades en större fördel för sjukdomsfri överlevnad till förmån för Arimidex jämfört med tamoxifen.
Tabell 3 ATAC endpoint summary: 5-year treatment completion analysis
a Sjukdomsfri överlevnad inkluderar alla återfallshändelser och definieras som den första förekomsten av lokalregionalt återfall, kontralateral ny bröstcancer, fjärrrecidiv eller dödsfall (oavsett anledning)
b Sjukdomsfri överlevnad på distans definieras som den första förekomsten av fjärrrecidiv eller dödsfall (oavsett anledning).
c Tid till återfall definieras som första förekomsten av lokalregionalt återfall, kontralateral ny bröstcancer, distansrecidiv eller död på grund av bröstcancer.
d Tid till distansrecidiv definieras som första förekomsten av distansrecidiv eller död på grund av bröstcancer.
e Antal (%) patienter som hade avlidit.
Kombinationen av Arimidex och tamoxifen visade inte på några effektivitetsfördelar jämfört med tamoxifen hos alla patienter samt i den hormonreceptorpositiva populationen. Denna behandlingsarm avbröts från studien.
Med en uppdaterad uppföljning vid en median på 10 år visade sig långtidsjämförelsen av behandlingseffekterna av Arimidex i förhållande till tamoxifen överensstämma med tidigare analyser.
Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer för hormonreceptorpositiva patienter som behandlas med adjuvant tamoxifen
I en fas III-studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) som genomfördes i 2,579 postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer som hade fått kirurgi med eller utan strålbehandling och ingen kemoterapi (se nedan), var byte till Arimidex efter 2 års adjuvant behandling med tamoxifen statistiskt överlägset när det gällde sjukdomsfri överlevnad jämfört med att fortsätta med tamoxifen, efter en medianuppföljning på 24 månader.
Tabell 4 ABCSG 8 trial endpoint and results summary
Två ytterligare liknande prövningar (GABG/ARNO 95 och ITA), där patienterna i den ena hade fått kirurgi och kemoterapi, samt en kombinerad analys av ABCSG 8 och GABG/ARNO 95, stödde dessa resultat.
Arimidex säkerhetsprofil i dessa 3 studier överensstämde med den kända säkerhetsprofil som fastställts för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer.
Benmineraltäthet (BMD)
I fas III/IV-studien (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) stratifierades 234 postmenopausala kvinnor med hormonreceptor-positiv tidig bröstcancer som planerades för behandling med Arimidex 1 mg/dag i låg-, måttlig- och högriskgrupper enligt deras befintliga risk för fragilitetsfrakturer. Den primära effektparametern var analys av benmassetäthet i ländryggen med hjälp av DEXA-skanning. Alla patienter fick behandling med D-vitamin och kalcium. Patienterna i lågriskgruppen fick enbart Arimidex (N=42), patienterna i den måttliga gruppen randomiserades till Arimidex plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N=77) eller Arimidex plus placebo (N=77) och patienterna i högriskgruppen fick Arimidex plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N=38). Det primära effektmåttet var förändring från baslinjen i benmassetäthet i ländryggen vid 12 månader.
Huvudanalysen efter 12 månader har visat att patienter som redan har en måttlig till hög risk för bräcklighetsfrakturer inte visade någon minskning av sin benmassetäthet (bedömd genom benmineraltäthet i ländryggen med hjälp av DEXA-scanning) när de hanterades med hjälp av Arimidex 1 mg/dag i kombination med risedronat 35 mg en gång i veckan. Dessutom sågs en minskning av BMD som inte var statistiskt signifikant i den lågriskgrupp som behandlades enbart med Arimidex 1 mg/dag. Dessa resultat återspeglades i den sekundära effektvariabeln förändring från baslinjen i total BMD i höften vid 12 månader.
Denna studie ger belägg för att användningen av bisfosfonater kan övervägas vid hantering av eventuell benmineralförlust hos postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer som planeras att behandlas med Arimidex.
Pediatrisk population
Arimidex är inte indicerat för användning hos barn och ungdomar. Effekten har inte fastställts i de studerade pediatriska populationerna (se nedan). Antalet behandlade barn var för begränsat för att dra några tillförlitliga slutsatser om säkerheten. Inga uppgifter om potentiella långtidseffekter av Arimidex-behandling hos barn och ungdomar finns tillgängliga (se avsnitt 5.3).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit sig från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Arimidex i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid kortväxthet på grund av tillväxthormonbrist (GHD), testotoxikos, gynekomasti och McCune-Albrights syndrom (se avsnitt 4.2).
Kortväxthet på grund av tillväxthormonbrist
I en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie utvärderades 52 pubertala pojkar (i åldrarna 11 till och med 16 år) med GHD som behandlades i 12 till 36 månader med Arimidex 1 mg/dag eller placebo i kombination med tillväxthormon. Endast 14 försökspersoner som fick Arimidex fullföljde 36 månader.
Ingen statistiskt signifikant skillnad mot placebo observerades för de tillväxtrelaterade parametrarna förutspådd vuxenlängd, längd, höjd SDS (standardavvikelsepoäng) och höjdhastighet. Slutliga höjddata var inte tillgängliga. Även om antalet behandlade barn var för begränsat för att dra några tillförlitliga slutsatser om säkerhet, fanns det en ökad frakturfrekvens och en trend mot minskad benmineraltäthet i Arimidex-armen jämfört med placebo.
Testotoxikos
I en öppen, icke-komparativ multicenterstudie utvärderades 14 manliga patienter (i åldrarna 2 till 9 år) med familjär manligt begränsad tidig pubertet hos män, även känd som testotoxikos, som behandlades med en kombination av Arimidex och bicalutamid. Det primära målet var att bedöma effektiviteten och säkerheten hos denna kombinationsbehandling under 12 månader. Tretton av de 14 inskrivna patienterna fullföljde 12 månaders kombinationsbehandling (en patient förlorades i uppföljningen). Det fanns ingen signifikant skillnad i tillväxthastighet efter 12 månaders behandling, i förhållande till tillväxthastigheten under de 6 månaderna innan studien påbörjades.
Gynaekomastiastudier
Studie 0006 var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie med 82 pubertala pojkar (i åldrarna 11-18 år inklusive) med gynaekomastia som varat i mer än 12 månader och som behandlades med Arimidex 1 mg/dag eller placebo dagligen i upp till 6 månader. Ingen signifikant skillnad i antalet patienter som hade en 50 % eller större minskning av den totala bröstvolymen efter 6 månaders behandling observerades mellan den grupp som behandlades med Arimidex 1 mg och placebogruppen.
Studie 0001 var en öppen, flerdosig farmakokinetisk studie av Arimidex 1 mg/dag hos 36 pubertala pojkar med gynekomasti som varat i mindre än 12 månader. De sekundära målen var att utvärdera andelen patienter med minskningar från baslinjen i den beräknade volymen av gynekomastia i båda brösten tillsammans på minst 50 % mellan dag 1 och efter 6 månaders studiebehandling samt patienternas tolerabilitet och säkerhet. En minskning av 50 % eller mer av den totala bröstvolymen sågs hos 56 % (20/36) av pojkarna efter 6 månader.
Studie om McCune-Albrights syndrom
Studie 0046 var en internationell, multicenter, öppen explorativ prövning av Arimidex på 28 flickor (i åldrarna 2 till ≤10 år) med McCune-Albrights syndrom (MAS). Det primära målet var att utvärdera säkerheten och effekten av Arimidex 1 mg/dag hos patienter med MAS. Effekten av studiens behandling baserades på andelen patienter som uppfyllde definierade kriterier avseende vaginal blödning, benålder och tillväxthastighet.
Ingen statistiskt signifikant förändring av frekvensen av vaginala blödningsdagar under behandlingen observerades. Det fanns inga kliniskt signifikanta förändringar i Tanner-stadieindelning, genomsnittlig äggstocksvolym eller genomsnittlig livmodervolym. Ingen statistiskt signifikant förändring av hastigheten för ökning av benålder under behandling jämfört med hastigheten under baslinjen observerades. Tillväxthastigheten (i cm/år) minskade signifikant (p<0,05) från förbehandlingen genom månad 0 till månad 12 och från förbehandlingen till de andra 6 månaderna (månad 7 till månad 12).