Auryxia

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Hyperfosfatemi vid kronisk njursjukdom på dialys

Färrjärn binder dietärfosfat i mag- och tarmkanalen och fälls ut som järnfosfat. Denna förening är olöslig och utsöndras i avföringen. Genom att binda fosfat i mag-tarmkanalen och minska absorptionen sänker järncitrat fosfatkoncentrationen i serum.

Järnbristanemi vid kronisk njursjukdom utan dialys

Järnjärn reduceras från järn- till järnform av järnreduktas i mag-tarmkanalen. Efter transport genom enterocyterna till blodet cirkulerar oxiderat järn i järnform bundet till plasmaproteinet transferrin och kan inkorporeras i hemoglobin.

Farmakodynamik

Hyperfosfatemi vid kronisk njursjukdom på dialys

Auryxi minskar serumfosfornivåerna och har också visats öka serumjärnparametrarna,inklusive ferritin, järn och TSAT. Hos dialyspatienter som behandlades med Auryxia för hyperfosfatemi i en 52 veckors studie där intravenöst järn också kunde administreras, steg medel- (SD) ferritinnivåerna från 593 (293) ng/mL till 895 (482) ng/mL, medel- (SD) TSAT-nivåerna steg från 31 % (11) till 39 % (17) och medel- (SD) järnnivåerna steg från 73 (29) mcg/dL till 88 (42) mcg/dL. Hos patienter som behandlades med aktiv kontroll förblev dessa parametrar däremot relativtkonstanta .

Ironbristanemi hos patienter med kronisk njursjukdom som inte är dialyserade

Auryxi kan öka hemoglobinnivåerna och har också visat sig minska fosfornivåerna i serum. Hos patienter med kronisk njursjukdom som inte är i dialys och som behandlades med Auryxia för järnbristanemi i en 16-veckorsplacebokontrollerad studie minskade de genomsnittliga (SD) fosfornivåerna från 4,23 (0,91) mg/dL vid baslinjen till 3,72 (0,60) mg/dL. I jämförelse, hos patienter som behandlades med placebokontroll, minskade genomsnittliga (SD) fosfornivåer från 4,12 (0,68) mg/dL vid baslinjen till 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmakokinetik

Absorption och distribution

Formella farmakokinetiska studier har inte utförts med Auryxia. Undersökning av serumjärnparametrar har visat att det finns en systemisk absorption av järn från Auryxia .

Studier av läkemedelsinteraktioner

In vitro

Av de läkemedel som undersöktes för en interaktion med ferriccitrat in vitro var det endast doxycyklin som visade på en potentiell interaktion med en minskning av koncentrationen med minst 70 %. Denna interaktion kan undvikas genom att man avbryter administreringen av doxycyklin och järncitrat.

In vivo

Sex läkemedelsinteraktionsstudier (N=26-60/studie) genomfördes för att fastställa effekterna av Auryxia (administrerad som 3 x 2 g/dag tillsammans med måltider) på dispositionen av klopidogrel, ciprofloxacin, digoxin, diltiazem, glimepirid och losartan som administreras oralt samtidigt hos friska försökspersoner. Med undantag för ciprofloxacin förändrade Auryxia inte den systemiska exponeringen av de testade läkemedlen, mätt som area under kurvan (AUC) och Cmax för de testade läkemedlen när de antingen administrerades tillsammans med Auryxia eller gavs 2 timmar senare. Auryxia minskade den relativa biotillgängligheten av ciprofloxacin som administrerades samtidigt med cirka 45 %. Det fanns dock ingen interaktion när Auryxia och ciprofloxacin togs med 2 timmars mellanrum.Följaktligen bör ciprofloxacin tas minst 2 timmar före eller efter att Auryxia doseras .

Kliniska studier

Hyperfosfatemi hos patienter med kronisk njursjukdom på dialys

Auryxias förmåga att sänka serumfosfor hos patienter med kronisk njursjukdom på dialys påvisades i randomiserade kliniska studier:En 56 veckors säkerhets- och effektstudie, bestående av en 52 veckors aktiv kontrollerad fas och en 4 veckors placebokontrollerad, randomiserad avvänjningsperiod, och en 4 veckors öppen studie med olika fasta doser av Auryxia.Båda studierna uteslöt försökspersoner som hade ett absolut behov av aluminiuminnehållande läkemedel till måltider.

Studie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studie KRX-0502-304 var en långvarig, randomiserad,kontrollerad, säkerhets- och effektstudie. Efter den 2 veckors utspolningsperiod under vilken fosfatbindare hölls, randomiserades patienter med ett genomsnittligt serumfosfor på 7,5 mg/dL under utspolningen 2:1 till Auryxia (N=292) eller aktiv kontroll (kalciumacetat och/eller sevelamerkarbonat; N=149). Majoriteten (>96 %) av försökspersonerna stod på hemodialys. Startdosen av Auryxia var 6 tabletter/dag, fördelade i samband med måltider. Startdosen av aktiv kontroll var patientens dos före tvättperioden. Dosen av fosfatbindare ökades eller minskades vid behov för att bibehålla serumfosfornivåerna mellan 3,5 och 5,5 mg/dL, till maximalt 12 tabletter/dag.

Som framgår av figuren nedan sjönk serumfosfornivåerna efter påbörjad behandling. Den fosforreducerande effekten bibehölls under 52 veckors behandling.

Figur 1: Serumfosforkontroll över 52 veckor

Efter avslutad 52-veckors aktiv-kontrollerad fas var Auryxia-behandlade patienter berättigade till att gå in i en 4-veckors placebokontrollerad randomiserad tillbakadragningsfas, i vilken patienterna randomiserades på nytt i en 1:1-förhållande för att få Auryxia (N=96) eller placebo (N=96). Under den placebokontrollerade perioden ökade serumfosforkoncentrationen med 2,2 mg/dL under placebo i förhållande till patienter som stod kvar på Auryxia.

Tabell 3: Effekt av Auryxia på serumfosfor underrandomiserat uttag

Primär slutpunkt (vecka 56)	Auryxia	Placebo	Behandlingsskillnad (95 % CI)	p-värde
Serumfosfor (mg/dL)
Medelvärde vid baslinjen (vecka 52)	5.12	5,44
Medelförändring från baslinjen (vecka 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a LS medelbehandlingsskillnaden och p-värdet för förändringen i medelvärde skapades via en ANCOVA-modell med behandling som fast effekt och vecka-52 baslinje (fosfor) som kovariat. Skillnader mellan behandlingar beräknades som LS medelvärde (Auryxia)- LS medelvärde (placebo eller aktiv kontroll).

Anmärkning: Analyser som använder ANCOVA med sista observationen framflyttad. ANCOVA=analys av kovarians;CI=konfidensintervall.

Studie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Efter 1 till 2 veckors utspolning från alla fosfatbindande medel fick 154 patienter med hyperfosfatemi (medelfosfor på 7.5 mg/dL) och CKD på dialys randomiserades i ett 1:1:1:1-förhållande till 1, 6 eller 8 tabletter/dag av Auryxia i 4 veckor. Auryxia administrerades tillsammans med måltider; försökspersoner som fick 1 tablett/dag instruerades att ta den i samband med sin största måltid under dagen, och försökspersoner som fick 6 eller 8 tabletter/dag tog uppdelade doser i valfri fördelning tillsammans med måltider. Dosberoende minskningar inserumfosfor observerades vid dag 7 och förblev relativt stabila under hela behandlingstiden. De påvisade minskningarna från baslinjen till vecka 4 av medelvärdet av serumfosfor var signifikant större med 6 och 8 tabletter/dag än med 1 tablett/dag (p<0,0001). Den genomsnittliga minskningen av serumfosfor vid vecka 4 var 0,1 mg/dL med 1 tablett/dag, 1,9 mg/dL med 6 tabletter/dag och 2,1 mg/dL med 8 tabletter/dag.

Järnbristanemi hos patienter med kronisk njursjukdom som inte står på dialys

Studie KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Effektiviteten av Auryxia för behandling av järnbristanemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom som inte står på dialys påvisadesi en 24-veckorsstudie som bestod av en 16 veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad effektivitetsperiod följt av en 8 veckors öppen säkerhetsförlängningsperiod där alla patienter som återstod i studien, inklusive placebogruppen, fick Auryxia. Patienter med eGFR <60 mL/min/1,73m², som var intoleranta mot eller har haft ett otillräckligt terapeutiskt svar på orala järntillskott, med Hgb ≥ 9,0 g/dL och ≤ 11,5 g/dL, serumferritin≤ 200 ng/mL och TSAT ≤ 25 % deltog i studien. Patienterna randomiserades till behandling med antingen Auryxia (n=117) eller placebo (n= 117). Dosering med Auryxiaeller placebo inleddes med 3 tabletter/dag i samband med måltider. Dostitrering kunde ske vid veckorna 4, 8 och 12 under den randomiserade perioden och vid veckorna 18 och 20 under säkerhetsförlängningsperioden baserat på Hgb-svar. Användning av oralt eller intravenöst järn, erytropoesistimulerande medel (ESA) var inte tillåtet vid någon tidpunkt under studien.

Patienternas medelålder var 65 år (intervall 26 till 93); 63 % var kvinnor, 69 % kaukasiska, 30 % var afroamerikanska och <2 % var av annan ras.

Det huvudsakliga effektmåttet var andelen försökspersoner som uppnådde en ökning av Hgb på≥ 1,0 g/dL vid någon tidpunkt mellan baslinjen och slutet av den 16 veckor långa randomiserade perioden.

Tabell 4: Effekt av Auryxia vid järnbristanemi vid kronisk njursjukdom (ej dialys)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-värde
Andelen patienter som uppnår en ökning av hemoglobin på > 1.0 g/dL vid någon tidpunkt under den 16 veckors randomiserade perioden	52%	19%	<0,001

Under den 16 veckors randomiserade perioden 49% av försökspersonerna i Auryxia-armen och 15% av försökspersonerna i placeboarmen (p <0.001) hade en genomsnittlig förändring i hemoglobin från utgångsvärdet ≥ 0,75 g/dL under någon 4-veckorsperiod förutsatt att en ökning på minst 1,0 g/dL hade inträffat under den 4-veckorsperioden. Ökningar i genomsnittligt hemoglobin (0,75 ± 0,09 g/dL), serumferritin (163 ± 9 ng/mL) och transferrinmättnad (18 ± 1 %) observerades från baslinjen under den 16 veckors randomiserade perioden i Auryxia-armen.