Azilsartan: Aktuella bevis och perspektiv för behandling av hypertoni

2. Utveckling av ARB i hypertoni

ARB verkar genom att hämma angiotensin II typ 1-receptorn och minska RAAS-associerade biverkningar. Den första ARB som godkändes för hypertoni var losartan redan 1986. Fram till mars 2018 har Food and Drug Administration (FDA) godkänt 8 ARBs för olika indikationer. I kronologisk ordning omfattar listan losartan, valsartan,candesarten, irbesartan,eposartan, telminsartan, olmesartan och azilsartan, som är det senaste tillskottet (figur 2).

Figur 2

Milstolpar i utvecklingen av olika ARB:er. Eprosartan var en annan ARB som utvecklades 1992 av Glaxo Smithkline men som inte salufördes i vårt land trots att den godkändes av USFDA; losartan fick USFDA-godkännande först 1995.

Som ARB orsakar en dosberoende minskning av den perifera resistensen minskar den effekten av aldosteron på njuren och det perifera kärlsystemet, inklusive minskning av den glatta muskulära kärltonen. ARB har framgångsrikt använts vid behandling av hypertoni, kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, kronisk njursjukdom och andra olika tillstånd. På grund av olika affinitet för angiotensinreceptorn och andra mekanismer skiljer sig olika ARB:er åt när det gäller farmakokinetik och farmakodynamik i människokroppen. De viktigaste prövningarna av olika ARB som godkänts i vårt land för behandling av hypertoni är LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) och ON TARGET (Telmisartan) (se tabell 1).

. ARB Större prövningar Antal patienter År Större resultat Losartan LIV 9193 2002 Losartan förebygger mer kardiovaskulär sjuklighet och död än atenolol för liknande blodtryckssänkning och tolereras bättre. Losartan tycks ge fördelar utöver blodtryckssänkning Telmesartan ONTARGET 25 620 2008 Telmisartan var likvärdigt med ramipril hos patienter med kärlsjukdom eller högriskdiabetes och var associerat med mindre angioödem. Kombinationen av de två läkemedlen var förknippad med fler biverkningar utan att nyttan ökade Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Additiv behandling med en angiotensinreceptorblockerare, olmesartan, förbättrade inte det kliniska resultatet hos hypertensiva patienter med kronisk hjärtsvikt (CHF) som behandlades med angiotensin-konverterande enzym (ACE-hämmare), β-blockerare, eller båda Valsartan VALUE 15 425 2004 Hypotesen med motsvarande mängd blodtryckskontroll, valsartan skulle minska kardiell morbiditet och mortalitet mer än amlodipin hos hypertonipatienter med hög kardiovaskulär risk kunde inte bevisas Olika minskningar av blodtrycket kan förklara skillnader mellan grupperna i orsaksspecifika utfall. Resultaten understryker vikten av snabb blodtryckskontroll hos hypertensiva patienter med hög kardiovaskulär risk

Tabell 1

Tabell 1

Pivotala prövningar av ARB:s och deras viktigaste resultat.

3. Azilsartan: ARB med en skillnad

Azilsartan medoxomil (utvecklingskod: TAK-491) har utvecklats av Takeda Global Research & Development Centre, Inc., USA och fick FDA-godkännande i februari 2011 för behandling av hypertoni hos vuxna . Azilsartan är nu globalt godkänt för hypertoni antingen som prodrug (Azilsartan medoxomil) eller primär substans.

4. Verkningsmekanism, farmakodynamik och farmakokinetik

Azilsartan medoxomil är ett prodrug som hydrolyseras i mag-tarmkanalen innan det absorberas i systemet. Azilsartan verkar mot angiotensin II på ett dosberoende sätt. Efter administrering av azilsartan till friska försökspersoner ökade plasmakoncentrationerna av angiotensin I och II, medan reninaktiviteten i plasma ökade medan aldosteronkoncentrationerna i plasma minskade. Azilsartan orsakar inga kliniskt signifikanta effekter på serumnatrium eller kalium. Efter oral administrering är biotillgängligheten av azilsartan medoxomil cirka 60 % med maximal plasmakoncentration uppnådd inom 1,5 till 3 timmar. Det finns ingen livsmedelsinteraktion på biotillgängligheten av azilsartan .

Azilsartan är nära besläktat med kandesartan med större potens och förlängd verkningstid jämfört med andra ARB:er. Till skillnad från kandesartan som måste administreras oralt som prodrug (kandesartan cilexetil) för bättre biotillgänglighet, är azilsartan lika effektivt som antingen esterprodrug (azilsartan medoxomil) eller som den primära föreningen själv. Azilsartan innehåller en oxo-oxadiazolring som inte finns i någon av de kliniskt godkända ARB:erna, vilket gör azilsartan mindre surt och mer lipofilt än andra.

5. Jämförelse med andra sartaner: Kliniska bevis

Alla större randomiserade kontrollerade head-to-head-studier tyder på att azilsartan uppvisar en mer potent antihypertensiv verkan än andra läkemedel i sin klass. Denna potenta antihypertensiva verkan omfattar bättre kliniskt systoliskt blodtryck (SBP), diastoliskt blodtryck (DBP) och 24 timmars ambulatoriskt blodtryck (figur 3, tabell 2).

Figur 3

Huvud-till-huvud-jämförelse av azilsartan och andra RAAS-blockerare i kliniska studier för minskning av genomsnittligt systoliskt blodtryck (SBP, uppmätt med ambulatorisk blodtrycksmätning) över 24 timmar från baslinjen. RAAS-blockerare som användes som jämförelsearm i olika studier var följande: White et al., valsartan 320 mg (lila stapel) och olmesartan 40 mg (grön stapel); Bonner et al., ramipril 10 mg; Bakris et al., olmesartan 40 mg; Sica et al., valsartan 320 mg; Rakugi et al, kandesartan.

. Större prövningar/studier av azilsartan Design Antal patienter Inklusionskriterier Duration Dos Primärt utfall Resultat Sica et al. RCT, dubbelblindad, placebokontrollerad 984 SBP 150-180 mm Hg och 24-timmars medel-SBP 130-170 mm Hg 24 veckor Azilsartan 40 eller 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Förändring av 24-timmars medel-SBP med ABPM från baslinjen Azilsartan 40 mg (-14,9) och 80 mg (-15,3) förbättrade signifikant 24-timmars medel-SBP (-11,3) Bakris et al. RCT, dubbelblindad, placebokontrollerad 1275 SBP 150-180 mm Hg eller 24-timmars medel-SBP 130-170 mm Hg 6 veckor Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. Placebo Förändring i 24-timmars medel-SBP med ABPM från baslinjen Azilsartan 80 mg (-14,6) förbättrade signifikant medel-SBP jämfört med olmesartan (-12,6) () 40 mg-dosen var icke-inferior till olmesartan White et al. RCT, dubbelblindad, placebokontrollerad 1291 SBP 150-180 mm Hg och 24-timmars medel-SBP 130-170 mm Hg 6 veckor Azilsartan 40, 80 mg OD vs olmesartan 40 mg OD vs olmesartan 40 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Förändring av 24-timmars SBP med ABPM från baslinjen Azilsartan 80 mg (-14,5) förbättrade signifikant medel-SBP mer än olmesartan (-11,7) och valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) icke bättre än olmesartan Rakugi et al. RCT, dubbelblindad, placebokontrollerad 622 Grad I-II essentiell hypertoni 16 veckor Azilsartan 20-40 mg OD vs. Kandesartan 8-12 mg OD Förändring i sittande SBP, DBP och ABPM Azilsartan förbättrade signifikant DBP (-12,4) jämfört med kandesartan (-9,8) () och SBP azilsartan (-21,8) jämfört med kandesartan (-17.5) () Gitt et al. (EARLY-registret) Prospektivt, observationellt, nationellt, multicenterregister 3849 >18 år, essentiell hypertoni 12 månader Azilsartan 40 och 80 mg vs. ACE-hämmare (huvudsakligen ramipril 10 mg) Förändring av kliniskt SBP, DBP och ABPM Azilsartan 40 och 80 mg sänkte både det kliniska systoliska blodtrycket och det genomsnittliga ambulatoriska systoliska blodtrycket signifikant mer än ramipril i en dos på 10 mg. Kliniskt SBP -20,6 + -0,9 med 40 mg och -21,2 ± 0,9 med 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9 Takagi et al. Metaanalys 6152 Essentiell hypertoni – Azilsartan 40 mg vs. kontroll Förändring av SBP och DBP Differens i minskning av SBP -4,2 mm Hg; skillnad i minskning av DBP -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg () Kario et al. RCT 668 Hypertoni i stadium I och II 8 veckor Azilsartan 20 mg vs. amlodipin 5 mg Sömn ABPM Av dem >60 år, liknande kontrollfrekvens av blodtrycket i sömnen, trots en trend till förmån för amlodipin (35% vs. 30%)

Tabell 2

Större azilsartanstudier och deras resultat.

I en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie jämförde Sica et al. azilsartan medoxomil och valsartan vid primär hypertoni med hjälp av ambulatorisk och klinisk blodtrycksmätning . I studien förbättrade azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) och 80 mg (-15,3 mm Hg) signifikant 24-timmars medel-SBP än valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. jämförde azilsartan medoxomil med olmesartan medoxomil hos 1275 patienter med primär hypertoni. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) förbättrade signifikant medel-SBP jämfört med olmesartan (-12,6 mm Hg; ), medan dosen azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) inte var bättre än olmesartan. I denna studie var azilsartan väl tolererat och mer effektivt vid sin maximala dos än den högsta dosen olmesartan medoxomil .

White et al. jämförde azilsartan 40-80 mg med valsartan 320 mg och olmesartan 40 mg i en dubbelblindad, placebokontrollerad RCT . Rättens resultat visade att azilsartan 80 mg (-14,5) signifikant förbättrade genomsnittligt SBP mer än olmesartan (-11,7) och valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil vid 40 mg (-13,4 mm Hg) var också noninferior jämfört med 40 mg olmesartan (-1,4 mm Hg).

En annan RCT som jämförde azilsartan 20-40 mg jämfört med kandesartan 8-12 mg av Rakugi et al. visade signifikant förbättrat DBP (-12,4 vs -9.8; ) och SBP (-21,8 vs -17,5; ) med azilsartan samt 24 timmars ambulatoriskt blodtryck .

Det prospektiva, observationella, multicenter EARLY-registret i Tyskland jämförde patienter som inleddes med monoterapi bestående av antingen azilsartan eller en ACE-hämmare . Resultaten visade att azilsartan medoxomil gav en statistiskt signifikant om än liten förbättring av blodtryckskontrollen. Fler patienter som fick azilsartan uppnådde blodtrycksmålen jämfört med ACE-hämmare (61,1 % jämfört med 56,4 %; ).

Slutligt utförde Takagi et al. en metaanalys som inkluderade totalt 6152 patienter från 7 randomiserade kontrollerade studier med azilsartan . Den sammanlagda analysen tydde på en signifikant minskning av blodtrycksförändringar bland patienter som randomiserats till 40 mg azilsartan jämfört med kontrollbehandling (kliniskt SBP: -4,20 mm Hg; 95 % KI: -6,05 till -2,35 mm Hg; ; kliniskt DBP: -2,58 mm Hg; 95 % KI: -3,69 till -1,48 mm Hg; ; 24-timmars medel-SBP: -3,33 mm Hg; 95 % KI: -4,74 till -1,93 mm Hg; och 24-timmars medel-DBP: -3,33 mm Hg; 95 % KI: -4,74 till -1,93 mm Hg; och 24-timmars medel-DBP: -2,12 mm Hg; 95 % KI: -2,74 till -1,49 mm Hg; ). I metaanalysen drogs slutsatsen att hos patienter med hypertoni resulterade behandling med azilsartan i en större blodtryckssänkning.

6. Azilsartan i kombinationsterapi

Det finns ett fåtal studier i litteraturen som jämför azilsartanbaserade kombinationsbehandlingar och de flesta av dem har använt azilsartan i kombination med klorthalidon. I den största studien av detta slag jämförde Cushman et al. azilsartan (40/80 mg) och klorthalidonkombination med olmesartan (40 mg) och hydroklortiazidkombination . De rekryterade 1071 patienter med hypertoni i stadium 2 och utvärderade det genomsnittliga ABPM-trycket (systoliskt blodtryck) efter 12 veckor. Azilsartanbaserade kombinationsbehandlingar sänkte det systoliska blodtrycket (ABPM) bättre än olmesartanbaserade behandlingar ( för alla jämförelser, figur 4)

Figur 4

Kliniska studier av head-to-head-jämförelse av kombinationsbehandling med azilsartan för sänkning av medelvärdet av det systoliska blodtrycket från baslinjen. Systoliskt blodtryck mätt med ABPM dygnet runt; kliniskt systoliskt blodtryck används; AZT, azilsartan; CLT, klorthalidon; HCTZ, hydroklortiazid; och OLM, olmesartan.

Samma sak gäller för Bakris et al. som jämförde en behandling med azilsartan plus klorthalidon med azilsartan med hydroklortiazid hos 609 patienter med måttlig till svår hypertoni . Azilsartandosen var 40 mg medan diuretikadoserna titrerades från 12,5 mg till 25 mg. Fallet i kliniskt systoliskt blodtryck från baslinjen var högre i den klorthalidonbaserade regimen (-37,8 mm Hg jämfört med -32,8 mm Hg, respektive ).

Interessant nog bibehölls den blodtryckssänkande effekten hos både vita och svarta raser, vilket visades av Ferdinand et al. . I denna poolade analys från två RCT:er resulterade azilsartanbaserad kombination samt monoterapi i bättre blodtryckskontroll hos både svarta och vita när de jämfördes med en olmesartanbaserad regim.

7. Azilsartan: Effekter utöver blodtryckskontroll

På grund av sina inversa agonistiska effekter har azilsartan potentiella effekter utöver blodtryckskontroll som inkluderar förbättring av skadliga effekter av angiotensin II såsom hjärthypertrofi, fibros, insulinresistens och stabilisering av kranskärlsplacken .

På patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HfpEF) förbättrade azilsartan parametrarna för den diastoliska funktionen i vänster kammare . I sin studie av femton patienter med HfpEF av Sakomoto et al. minskade mitralringens E/e’-förhållande på ekokardiografi med azilsartanbehandling efter sex månader medan det inte fanns någon förändring med kandesartanbehandling. Detta var trots jämförbart med minskningar av blodtrycket med båda läkemedlen. Azilsartan minskade också hjärtfrekvensen i studien medan kandesartan inte gjorde det.

Azilsartan förbättrade också endotelisk dysfunktion bättre än amlodipin enligt bedömning av flödesmedierad dilatation i brachialartären. I en grupp med tjugofyra hypertensiva patienter uppnådde 3 månaders behandling med azilsartan överlägsen flödesmedierad dilatation, högre reninaktivitet i plasma och lägre aldosteronnivåer i plasma . Behandling med azilsartan var också förknippad med en förbättring av parametrarna för arteriell stelhet (bedömd med karotis-femoral pulsvågshastighet) efter 6 månader .

I CHAOS-studien som publicerades av Sezai m.fl. studerades effekten av azilsartan och olmesartan på plasmareninaktivitet, aldosteron II och angiotensin hos patienter med essentiell hypertoni efter hjärtkirurgi . Förutom den primära ändpunkten inkluderade CHAOS-studien även vänsterkammarmassaindex (LVMI), uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) och urinanalys som sekundär ändpunkt. Plasmanivåerna av renin var inte olika mellan grupperna, men aldosteron- och angiotensin II-nivåerna var lägre i olmesartanarmen. Det fanns ingen skillnad mellan de två grupperna när det gäller eGFR och urinanalys. LVMI var signifikant lägre i olmesartangruppen än i azilsartangruppen ().

En kostnadseffektivitetsanalys mellan olika ARB-baserade kombinationsbehandlingar har publicerats . Kombinationsbehandling av azilsartan plus klorthalidon visade sig ha maximal inkrementell kostnadseffektivitet följt av losartan plus hydrochlorthiazidbaserad behandling. På grund av ökad effekt var den azilsartanbaserade gruppen dominerande trots ett ökat pris.

8. Läkemedlets biverkningar

De olika biverkningar av läkemedlet som setts i kliniska studier är bland annat yrsel (8,9 %), förhöjt serumkreatinin (3,6 %), trötthet (2 %), diarré (2 %), hypotoni (1,7 %) och synkope (0,3 %) . Hypotoni var den vanligaste orsaken till att läkemedlet avbröts vid monoterapi, medan förhöjt serumkreatinin och yrsel var de vanligaste orsakerna i kombination med klorthalidon. Andra biverkningar som rapporterats av tillverkaren är trötthet, muskelspasmer, illamående och avvikelser i hemogrammet. Ökningar av serumkreatinin var ofta övergående och relaterade till ett stort blodtrycksfall. De förvärrades av hög ålder (>75 år) samt samtidig administrering av diuretika. På liknande sätt varnar tillverkarna för att volym- och saltfattiga individer är mer benägna att drabbas av hypotensiva effekter av läkemedlet. Liksom andra ARB:er bör det inte administreras under graviditet.

9. Nuvarande indikationer

ARB har den bästa patienttillfredsställelseprofilen (enligt bedömning av den lägsta andelen behandlingsavbrott) bland dagens läkemedel . Med en uppsjö av data som fastställer azilsartans överlägsenhet när det gäller att kontrollera blodtrycket kan det rekommenderas att i de fall blodtrycket inte kontrolleras med hjälp av kombinationsbehandling med eller utan ARB, kan det vara ett acceptabelt tillvägagångssätt att lägga till azilsartan eller ersätta andra ARB med azilsartan. Även vid de novo hypertoni är azilsartan ett attraktivt alternativ. För patienter vars blodtryck redan är välkontrollerat med andra ARB:er är det dock inte nödvändigt att byta till azilsartan. Läkemedlet anges som första linjens ARB i de senaste riktlinjerna för hypertoni från ACC/AHA 2017 . Azilsartan användes också i den pivotala SPRINT-studien som har omdefinierat blodtrycksmålen . Baserat på data från de tillgängliga kliniska prövningarna sammanfattas dosekvivalensen mellan azilsartan och andra ARB i tabell 3.

10. Slutsats

Hypertoni är en global pandemi med enorm morbiditet och mortalitet. Tyvärr är medvetenheten och kontrollnivåerna fortfarande dystra även i västvärlden. Azilsartan är den senaste ARB:n som har lagts till i armamentariet mot hypertoni (figur 5). Det har visat sig vara en potent ARB som har visat överlägsen blodtryckskontroll i både monoterapi och kombinationsbehandling, inte bara i jämförelse med andra ARB utan även i jämförelse med andra klasser av antihypertensiva medel. Läkemedlet blir förstahandsvalet hos patienter vars blodtryck inte når målet trots kombinationsbehandling. Vid de novo hypertoni är ARB ofta förstahandsvalet på grund av deras bättre tolerabilitet och effekt. I detta scenario är det upp till den behandlande läkaren att inleda en ARB av sitt val, men den mängd data som diskuterats ovan gör azilsartan till en attraktiv ARB i första linjen.

Figur 5

Take home messages.