Behandlingsmönster och svar för pediatrisk aplastisk anemi; kraft i siffrorna

I denna utgåva av Haematologica har Rogers m.fl, som representerar 25 enskilda institutioner, rapporterar gemensamt om sina resultat av diagnostiska tillvägagångssätt, tillämpade terapier och reaktioner i en kohort av 314 pediatriska patienter (i åldern 1-20 år) med diagnosen aplastisk anemi (AA) som samlats in genom North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Denna studie lyfter fram ett antal viktiga budskap, särskilt kraften hos samlade registerdata för en sällsynt sjukdom, behovet av att ompröva och kontinuerligt förfina diagnostiska kriterier för att de ska vara lämpliga för ändamål i den verkliga världen, mönstren för respons och återfall i immunosuppressiv behandling (IST) i en pediatrisk miljö, inklusive de betydande skillnaderna i resultaten av IST hos barn jämfört med vuxna, och betydelsen av allogen stamcellstransplantation (HCT) i behandlingen av refraktär eller återfall i sjukdomen.

Och även om AA kan drabba människor i alla skeden av livet, med en välrapporterad bimodal topp av åldersincidens som observerats hos äldre barn/unga vuxna och de som är över sextio år, är det ett sällsynt tillstånd som ofta utgör ett diagnostiskt dilemma med förvärvad AA som potentiellt kan förväxlas med en differential av ärftliga syndrom för benmärgssvikt hos yngre patienter och hypoplastisk myelodysplasi hos äldre patienter. Dessa variationer i den kliniska presentationen och potentiella skillnader i patofysiologi mellan barn- och vuxenpatienter med AA understryker vikten av att ha datamängder som är avsedda för pediatriska fall och som kan användas för att analysera presentations-, diagnos- och behandlingsmönster och därigenom rekommendera konsensusbaserade terapeutiska algoritmer, särskilt i en miljö där det historiskt sett har funnits betydande variationer i praxis.2

Insikterna i Rogers et al:s analys ger betydande klarhet kring flera behandlingsfrågor vid pediatrisk AA, men ställer också flera andra frågor som antingen ska analyseras fortlöpande när deras datamängd fortsätter att expandera och mogna eller som hypoteser som ska testas i prospektiva studier.

Ett praktiskt resultat av denna konsortiets analys är en bedömning av tillämpbarheten av de modifierade Camitta-kriterierna för AA-diagnostik, som först beskrevs 1976.3 Dessa diagnostiska kriterier rekommenderas fortfarande av internationella riktlinjer för bedömning av AAs allvarlighetsgrad.4 I dessa kriterier krävs förutom djup hypocellularitet i märgen och cytopenier i det perifera blodet ett retikulocytantal både som ett diagnostiskt kriterium för AA och för att underlätta klassificeringen av svårighetsgraden. I en tidigare analys av NAPAAC konstaterades dock att retikulocytvärdena varierar avsevärt mellan olika institutioner, vilket gör det osäkert om de ingår i de diagnostiska kriterierna.2 För att ta itu med detta problem erbjuder Rogers et al. den intressanta observationen från sin datamängd att det inte finns någon korrelation mellan hemoglobin och retikulocytantal i deras pediatriska kohort vid tidpunkten för diagnosen, och de föreslår att hemoglobin kan vara en mer exakt och kliniskt relevant parameter att basera behandlingsbeslut på. Även om Camitta-kriterierna har stått sig väl genom tiderna och användningen av dem är en stark rekommendation, är vissa av deras delar baserade på källdata av relativt låg kvalitet på C-nivå.4 De resultat som beskrivs i Rogers et al:s artikel understryker återigen vikten av att fortlöpande se över och ändra diagnostiska kriterier i takt med att nya datamängder, t.ex. de som sammanställts av NAPAAC, kommer tillhanda.

Samma sak är det viktigt att samarbetsgrupper sammanställer och beskriver de nuvarande mönstren i den kliniska praktiken och i vilken grad de följer riktlinjerna för konsensus, vilket är en viktig del av den fortlöpande förbättringen av praktiken, särskilt när det gäller sällsynta tillstånd där den individuella institutionella erfarenheten kan vara begränsad. För närvarande är ett av de mest allmänt accepterade behandlingsbesluten vid behandling av unga patienter med AA att erbjuda HCT till patienter under 40 år med en HLA-matchad syskondonator (MSD).74 För dem som inte har en MSD används IST med antithymocytglobulin (ATG), oftast från hästar, i kombination med ciklosporin som initial behandling, och HCT från obesläktade donatorer (UD) är reserverat för dem som inte svarar på behandlingen eller som får återfall efter IST. I den kohort som beskrevs i Rogers et al:s analys använde majoriteten av HCT som genomfördes som andra linjens behandling UD, vilket tyder på att det saknades en MSD för användning i början, och hos dem som slutligen fick HSCT i andra linjen från en MSD är det oklart varför denna donator inte användes i början. Denna särskilda fråga kan besvaras i framtida analyser av NAPAAC.

Analysen av Rogers et al. visade en slående skillnad i utfallet efter IST hos pediatriska patienter jämfört med utfallet hos en historisk kohort av vuxna patienter. Medan fullständig respons (CR) endast sågs hos 10 % av de vuxna som behandlades med IST8 , uppvisade den pediatriska kohorten en CR-frekvens på nästan 60 %. Trots denna utmärkta svarsfrekvens resulterade ett mönster av kontinuerliga händelser, inklusive dödsfall, återfall eller omvandling till hematologisk malignitet efter IST, i en nedslående 5-års överlevnad utan händelser (EFS) på 62 %, vilket liknar de resultat som Yoshida et al. visar.6 Upptäckten av ett fortsatt mönster av händelser även efter en uppenbart framgångsrik behandling med IST förstärker ytterligare uppfattningen att normalisering av perifera blodparametrar och benmärgscellularitet efter immunosuppression inte innebär en normalisering av hematopoietisk klonalitet och/eller immunologisk repertoar, och som en konsekvens av detta förblir den en gång aplastiska benmärgen en fortlöpande risk för återkommande aplasi, klonutveckling och/eller malign omvandling (figur 1).

Figur 1. Immunmedierade angrepp på hematopoetiska stamceller (HSC) och potentiella svar på behandling. IST: immunosuppressiv behandling; HCT: transplantation av hematopoetiska stamceller.

Denna beskrivning av svarsmönster och efterföljande återfall (eller annan händelse) i pediatrisk AA väcker minst tre viktiga frågor. För det första, vilken är den lämpligaste salvage terapin för de patienter som får återfall efter initial IST? För det andra, med tanke på den höga frekvensen av återfall/händelser, bör HCT från vilken matchad donator som helst övervägas som förstahandsbehandling hos barn? För det tredje, finns det bättre biomarkörer under utveckling som skulle kunna ge bättre vägledning i valet mellan dessa behandlingsalternativ? När det gäller den första frågan ger Rogers et al. Återbehandling krävdes i 35 % av fallen, och andra linjens behandling med en allogen HCT gav en bättre EFS än en andra behandling med IST. Dessa kombinerade resultat av instabila svar på IST och den höga andelen varaktiga svar på HCT bidrar till den pågående debatten om huruvida HCT från en matchad donator (släkt eller obesläktad) är att föredra framför IST som första behandling för pediatriska patienter med bevisad AA. Denna fråga besvaras uppenbarligen bäst i en randomiserad klinisk prövning, även om ett sådant företag skulle kräva ett långsiktigt åtagande för att kunna samla in patienter och endast sannolikt kan lyckas med hjälp av konsortier som NAPAAC. Slutligen är det viktigt att utveckla biomarkörer för att mer exakt kunna fastställa graden av klonbegränsning (och därmed risken för klonprogression) och/eller den pågående potentialen för immunologiska angrepp (och därmed återfall efter IST) för att hjälpa till att avgöra om IST eller HCT bör erbjudas som initial behandling. Det är uppenbart att i studier där begränsad klonalitet är uppenbar genom genomisk eller cytogenetisk analys ses sämre resultat av IST, vilket tyder på att mer känsliga tekniker för bedömning av stamcellspoolen bör leda till mer välgrundade terapeutiska beslut.9 Återigen är det troligt att det endast är genom samordnade insatser från konsortier som tillräckligt många biomarkörprover kommer att samlas in för att man ska kunna börja ta itu med detta otillfredsställda behov.

En tydlig faktor som bestämmer det kliniska utfallet oavsett vilken terapi som väljs är den säkerhet med vilken diagnosen ställs. Det finns en allt större förståelse för att dolda konstitutionella syndrom för benmärgssvikt kan ligga till grund för vad man tror är en presentation av idiopatisk AA, med betydande konsekvenser för patientens behandling. Med hjälp av de alltmer lättillgängliga teknikerna för bedömning av telomerlängd10 och nästa generations sekvensering för bedömning av underliggande könsceller11 är det troligt att många fall av AA kommer att omklassificeras, både under den prospektiva behandlingen av nya fall och retrospektivt från arkiverade diagnostiska prover, vilket kommer att ge ytterligare information om framtida behandlingsalgoritmer. I takt med att en ökad klinisk uppskattning av betydelsen av diagnostisk säkerhet har mötts av en ökad diagnostisk teknisk kapacitet, omfattar konsensusrekommendationerna i allt högre grad utvärdering av konstitutionella syndrom genom kromosomal bräcklighetstestning hos alla AA-patienter som uppvisar en ålder under 50 år. Bedömning av telomerlängden kommer troligen att läggas till i den rutinmässiga upparbetningspanelen inom en nära framtid.4 Rogers et al. beskriver att Rogers et al. återspeglar dessa riktlinjer genom att beskriva att medan kromosomal fragilitetsbedömning utfördes hos de flesta barn, utfördes bedömning av telomerlängden vid diagnosen endast hos en tredjedel av dem.

Register är viktiga verktyg i ansträngningarna för att förbättra resultaten för patienter med sällsynta sjukdomar och deras familjer. De fungerar som ett sätt att samla sällsynta data i ett standardiserat format för att uppnå meningsfulla provstorlekar för efterföljande analys och möjliggör jämförelser med historiska eller internationella kohorter, underlättar samarbete, genererar hypoteser för framtida testning och tillhandahåller en ram för kommenterad provtagning och translationell forskning. Deltagande i registerrapportering bidrar dessutom till att uppnå en konsekvent och fullständig behandling av nya fall och ger ett sätt att formulera och distribuera utbildningsmöjligheter, inklusive multidisciplinära diskussioner, som så ofta behövs vid hanteringen av sällsynta tillstånd. Registren gör det möjligt att identifiera patienter, informera om epidemiologiska bedömningar och behovsområden och kan bidra till fördelningen av knappa resurser. Registren kan underlätta genomförbarhetsbedömningar och planering av kliniska prövningar. Betydelsen av register som är särskilt inriktade på AA återspeglas i det ökande antalet publikationer som beskriver nationella resultatdata för AA14122. I denna utgåva av Haematologica har Rogers et al. gjort ett viktigt bidrag till denna datapool, genom att informera om optimala diagnostiska och terapeutiska tillvägagångssätt och, vilket är lika viktigt, genom att belysa möjligheter till ytterligare forskning och diskussion inom pediatrisk AA.

Fotnoter

• FinansieringLF stöds av ett Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure från Maddie Riewoldt’s Vision.

2. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Immunosuppressiv behandling av pediatrisk aplastisk anemi: en studie av North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Hematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
3. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnos och behandling av pediatrisk förvärvad aplastisk anemi (AAA): en inledande undersökning av North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
4. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Svår aplastisk anemi: en prospektiv studie av effekten av tidig märgtransplantation på akut dödlighet. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
5. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Riktlinjer för diagnos och behandling av aplastisk anemi hos vuxna. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
6. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
7. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
8. Bacigalupo A. Hur jag behandlar förvärvad aplastisk anemi. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
9. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
10. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatiska mutationer och klonal hematopoesi vid aplastisk anemi. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
11. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Jämförelse av metoder för mätning av telomerlängd. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
12. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
13. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastisk anemi hos äldre: en landsomfattande undersökning på uppdrag av det franska referenscentret för aplastisk anemi. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
14. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidens och utfall av förvärvad aplastisk anemi: verkliga data från patienter som diagnostiserats i Sverige 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
15. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Nuvarande behandlingsmönster för aplastisk anemi i Kina: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar