Belatacept och långsiktiga resultat vid njurtransplantation

BY admin
|

Studiedeltagare

Figur 1.Figur 1. Antal patienter som rekryterades, genomgick randomisering och avslutade studien.

Patienter som kunde utvärderas var de som följdes i minst 84 månader eller som hade avlidit eller fått transplantatförlust vid månad 84. LI betecknar mindre intensiv, LTE långsiktig förlängning och MI mer intensiv.

Deltagarna tilldelades slumpmässigt en behandlingsgrupp mellan den 13 januari 2006 och den 14 juni 2007. Av de 666 patienter som genomgick randomisering och transplantation behandlades 660 patienter. 153 av de 219 patienter som behandlades med den mer intensiva belataceptregimen, 163 av de 226 som behandlades med den mindre intensiva belataceptregimen och 131 av de 215 som behandlades med ciklosporin följdes under hela 84-månadersperioden (figur 1), och alla tillgängliga data analyserades. Medianen för uppföljningstiden för varje behandlingsgrupp var 84,0 månader (intervall: mer intensivt belatacept, 0,2 till 84,0 månader, mindre intensivt belatacept, 0,03 till 84,0 månader och ciklosporin, 0,07 till 84,0 månader) (se tabell S1 i det kompletterande appendixet, som finns tillgänglig tillsammans med den fullständiga texten i denna artikel på NEJM.org). Uppgifter om följsamhet till medicineringen samlades in fram till månad 36 och sammanfattas i tabell S1 i det kompletterande tillägget.

Effektivitet

Figur 2.Figur 2. Kaplan-Meier-kurvor för patient- och transplantatöverlevnad.

Panel A visar Kaplan-Meier-kurvan för den sammansatta slutpunkten patient- och transplantatöverlevnad. Panel B visar Kaplan-Meier-kurvan för det individuella bidraget för patientens överlevnad. Panel C visar Kaplan-Meier-kurvan för det individuella bidraget till överlevnad av transplantat, med censurering av data för patienter som dog.

Skattad glomerulär filtrationshastighet

Figur 3.Figur 3. Glomerulär filtrationshastighet under perioden från månad 1 till månad 84.

Den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) fastställdes genom modellering med upprepade åtgärder, med tiden som en kategorisk variabel. I staplarna anges 95 % konfidensintervall.

Den genomsnittliga eGFR ökade under de första 7 åren med båda belataceptbaserade regimer men minskade med den ciklosporinbaserade regimen (figur 3). Vid månaderna 12, 36, 60 och 84 var de genomsnittliga eGFR-värdena 67,0, 68,9, 70,2 och 70,4 ml per minut per 1,73 m2 kroppsyta respektive med mer intensivt belatacept och 66,0, 68,9, 70,3 och 72,1 ml per minut per 1,73 m2 med mindre intensivt belatacept. Motsvarande värden för ciklosporin var 52,5, 48,6, 46,8 och 44,9 ml per minut per 1,73 m2. De uppskattade skillnaderna i eGFR gynnade signifikant varje belataceptregim jämfört med ciklosporin (P<0,001 för den totala behandlingseffekten av varje belataceptregim).

Den lutningsbaserade analysen av förändringen från månad 1 till månad 84 visade att patienterna som slumpmässigt tilldelats den mer intensiva belataceptregimen hade en vinst i det genomsnittliga eGFR på 1.30 ml per minut per 1,73 m2 per år (95 % KI, 0,83 till 1,77) och de som tilldelades den mindre intensiva regimen hade en vinst på 1,39 ml per minut per 1,73 m2 per år (95 % KI, 0,93 till 1,84). Under samma period hade patienter som slumpmässigt tilldelats ciklosporin en minskning av det genomsnittliga eGFR (-1,04 ml per minut per 1,73 m2 per år; 95 % KI, -1,53 till -0,54). eGFR-sluttningarna skiljde sig signifikant åt mellan belatacept och ciklosporin över tiden. Interaktionseffekten mellan behandling och tid som härrörde från modellen med blandade effekter gynnade signifikant varje belataceptregim jämfört med ciklosporin (P<0,001).

För analysen där eGFR-värden som saknades på grund av dödsfall eller förlust av transplantat imputerades som noll, var de genomsnittliga eGFR-värdena vid månaderna 12, 36, 60 och 84 64.3, 64,8, 63,9 respektive 62,0 ml per minut per 1,73 m2 med den mer intensiva belataceptregimen och 63,8, 65,2, 65,2 respektive 63,3 ml per minut per 1,73 m2 med den mindre intensiva regimen. Motsvarande värden för ciklosporin var 49,8, 44,3, 39,1 och 36,6 ml per minut per 1,73 m2. Med imputering av saknade värden förblev skillnaderna i eGFR signifikant till förmån för belatacept (P<0,001 för den totala behandlingseffekten av varje belataceptregim jämfört med ciklosporin). Resultaten av den lutningsbaserade analysen med imputering visade en liten ökning av det genomsnittliga eGFR från månad 1 till månad 84 för patienter som slumpmässigt tilldelats den mer intensiva belataceptregimen (0,20 ml per minut per 1,73 m2 per år; 95 % KI, -0,38 till 0.78) och de som tilldelats den mindre intensiva regimen (0,38 ml per minut per 1,73 m2 per år; 95 % KI, -0,18 till 0,95), medan patienter som slumpmässigt tilldelats ciklosporin hade en minskning av det genomsnittliga eGFR (-1,92 ml per minut per 1,73 m2 per år; 95 % KI, -2,51 till -1,32). Med imputering av saknade värden förblev interaktionseffekten mellan behandling och tid signifikant till förmån för varje belataceptregim (P<0,001).

Säkerhet

Tabell 1.Tabell 1. Kumulativa incidensfrekvenser av utvalda biverkningar.

Vid månad 84 var de kumulativa frekvenserna av allvarliga biverkningar för de mer intensiva och mindre intensiva belataceptregimerna och för ciklosporin 70,8 %, 68,6 % respektive 76,0 %. Allvarliga infektioner var de vanligaste biverkningarna i varje behandlingsgrupp. Den kumulativa incidensen av allvarliga infektioner var 10,6, 10,7 och 13,3 händelser per 100 personår av behandlingsexponering fram till månad 84 för patienter som slumpmässigt tilldelats den mer intensiva belataceptregimen, de som tilldelats den mindre intensiva regimen respektive de som tilldelats ciklosporin (tabell 1).

De kumulativa incidensfrekvenserna för cancer var 2,1, 1,8 och 2,6 per 100 personår av exponering med den mer intensiva belataceptregimen, den mindre intensiva regimen respektive ciklosporin (tabell 1 och tabell S7 i det kompletterande tillägget). Alla utom 1 av fallen av lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation inträffade under de första 24 månaderna. Bland patienter som man visste var EBV-positiva före transplantationen rapporterades 1 fall av lymfoproliferativ sjukdom, som inträffade mellan 12 och 24 månader efter transplantationen, i den grupp som tilldelades den mer intensiva belataceptregimen (incidensfrekvens, 0.1 fall per 100 personår), 2 fall, som inträffade under de första 12 månaderna efter transplantationen, rapporterades i den grupp som tilldelats den mindre intensiva belataceptregimen (incidensfrekvens, 0,2 fall per 100 personår) och 1 fall, som inträffade mellan 60 och 72 månader efter transplantationen, rapporterades i ciklosporingruppen (incidensfrekvens, 0,2 fall per 100 personår).1 fall per 100 personår).

Bland EBV-negativa patienter rapporterades 2 fall av lymfoproliferativ sjukdom, 1 som inträffade under de första 12 månaderna efter transplantationen och 1 som inträffade mellan 12 och 24 månader efter transplantationen, i den grupp som tilldelats den mer intensiva belataceptregimen (incidensfrekvens, 1.6 fall per 100 personår), och 1 fall, som inträffade under de första 12 månaderna efter transplantationen, rapporterades i ciklosporingruppen (incidensfrekvens, 0,6 fall per 100 personår). Lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation förekom inte hos någon av de EBV-negativa patienter som slumpmässigt tilldelades den mindre intensiva belataceptregimen.

Donorspecifika antikroppar

Den absoluta andelen patienter hos vilka donatorspecifika antikroppar utvecklades före år 7 visas i figur S1 i det kompletterande tillägget enligt behandlingsgrupp. De kumulativa Kaplan-Meier-frekvenserna för utveckling av donatorspecifika antikroppar vid månaderna 36, 60 och 84 var 1,2 %, 1,9 % respektive 1,9 % med den mer intensiva belataceptbehandlingen och 3,4 %, 4,6 % respektive 4,6 % med den mindre intensiva behandlingen. Motsvarande värden för ciklosporin var 8,7 %, 16,2 % och 17,8 %. Den kumulativa Kaplan-Meier-frekvensen för utveckling av donatorspecifika antikroppar var signifikant lägre med varje belataceptregim än med ciklosporin (P<0,001). Information om specifika antikroppsklasser finns i figur S1 i det kompletterande tillägget.