Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine

Klein och medarbetare1 har retrospektivt analyserat resultaten från den prospektiva, randomiserade studien Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) och bidrar med en intressant artikel till detta första nummer av Circulation: Heart Failure. Deras analys ger ytterligare bevis för att nivån på njurfunktionen hos patienter med förvärrad hjärtsvikt och försämrad systolisk funktion är en viktig prediktor för återinläggning för kardiovaskulära händelser och död inom 60 dagar efter utskrivning. Njurfunktionen bedömdes vid intagningen. Förändring under sjukhusvistelsen registrerades för blodureakväve (BUN) och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR). Uppskattad GFR beräknades med den 4-variabla ekvationen från Modification of Diet in Renal Disease-studien, som beror på serumkreatinin, ålder och kön.2 Av intresse var BUN vid intagningen och förändringen av BUN under sjukhusvistelsen (oberoende av intagningsvärdet) en statistiskt bättre prediktor för 60-dagarsdödsfrekvensen och dagarna med återinläggning på sjukhus än vad den uppskattade GFR var. Eftersom BUN påverkas av proteinintag, katabolism och tubulär reabsorption av urea är det inte ett lika tillförlitligt index för njurfunktionen som GFR. Därför är denna observation av Klein et al1 av särskilt intresse och förtjänar en förklaring.

Serumkreatinin filtreras fritt vid glomerulus, reabsorberas inte utan genomgår tubulär sekretion. Kreatininclearance överstiger således inulinclearance, guldstandarden för GFR. Urea däremot filtreras fritt, utsöndras inte utan reabsorberas av njurtuberna. Denna reabsorption av urea är flödesberoende så att mer urea reabsorberas vid lägre urinflödeshastigheter (figur 1).3 Viktigast av allt är att reabsorptionen av urea i samlingsröret förmedlas av effekten av arginin vasopressin (AVP) på ureatransportören i samlingsröret.4

Med hjärtsvikt med låg utmatning upprätthåller aktivering av den neurohumorala axeln den arteriella perfusionen, inklusive den icke-osmotiska frisättningen av AVP. Denna icke-osmotiska frisättning av AVP medieras av arteriella baroreceptorer.5 I OPTIME-CHF-studien i detta nummer,1 där serum BUN analyserades per kvartil, var både systoliskt (110 jämfört med 126 mm Hg) arteriellt blodtryck och diastoliskt (64 jämfört med 76 mm Hg) arteriellt blodtryck lägre i fjärde kvartilen än i första kvartilen. Således skulle den högre fjärde BUN-kvartilen förväntas ha högre baroreceptormedierad icke-osmotisk AVP-frisättning. Dessutom skulle dessa föreslagna högre AVP-koncentrationer i plasma förväntas öka reabsorptionen av urinämne i samlingsröret och därmed öka BUN. I detta avseende har plasma vasopressinkoncentrationer och vasopressinberoende vattenkanaler i urinen av aquaphorin-2 visat sig öka progressivt när hjärtsvikten förvärras enligt hjärtindex och New York Heart Association-klassificering.6 Dessutom har V2-vasopressinreceptorantagonister visat sig öka den lösningsfria vattenutsöndringen hos hjärtsviktspatienter7,8 och hos försöksdjur med hjärtsvikt.9 I studien av Klein et al.1 minskade plasmanatriumkoncentrationen signifikant i den fjärde BUN-kvartilen, även om förändringen var liten. Hyponatremi hos hjärtsviktspatienter bestäms dock inte bara av det icke-osmotiska plasma-AVP utan även av vattenintaget. Törsten är ökad hos hjärtsviktspatienter, och hyponatremi har visat sig vara en riskfaktor för ökad dödsrisk vid avancerad hjärtsvikt10 .

Det neurohumorala svaret på arteriell underfyllnad sekundärt till minskad hjärtminutvolym innefattar inte bara AVP utan även stimulering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) och det sympatiska nervsystemet (figur 2).11,12 De njurmässiga effekterna av ökad angiotensin- och adrenergisk stimulering utövar både vaskulära och tubulära effekter på njuren. Specifikt orsakar angiotensin och adrenerg stimulering renal vasokonstriktion och minskar GFR och det renala blodflödet, men de ökar också den proximala tubulära natrium- och vattenreabsorptionen. Den minskade distala vätsketillförseln som blir följden kommer att sakta ner det tubulära flödet i samlingsgången och öka den flödesberoende reabsorptionen av urea (figur 1). Även om de humorala komponenterna i den förstärkta neurohumorala axeln inte rutinmässigt mäts kliniskt hos hjärtsviktspatienter, kan ökningen av BUN fungera som ett index för neurohumoral aktivering utöver en eventuell minskning av GFR. Den ökade 60-dagarsdödligheten när BUN-kvartilerna stiger är förenlig med denna tolkning. I detta avseende är högre plasmakoncentrationer av plasmareninaktivitet13 och noradrenalin14 förknippade med ökad dödsrisk vid hjärtsvikt, vilket inträffade med de högre BUN-värdena vid intagningen och förändringar i BUN-värdena under sjukhusvistelsen.

Användningen av ACE-hämmare (angiotensin-converting enzyme) minskade signifikant i takt med att BUN vid intagningen ökade i OPTIME-CHF-studien. I situationer med ökat cirkulerande angiotensin, vilket sker vid hjärtsvikt, kan ACE blockera angiotensins selektiva verkan för att dra ihop den efferenta arteriolen i glomerulus och därigenom sänka det glomerulära hydrostatiska trycket och minska GFR, om inte en tillräcklig ökning av hjärtminutvolymen inträffar för att kompensera detta.15 Det uppstår dock en paradox, eftersom dessa patienter med de högre BUN-värdena kanske är i störst behov av den kardioprotektiva effekten av ACE-hämmare. Denna kardioprotektiva effekt av ACE-hämmare har visats uppträda över ett spektrum av BUN-värden.16 I OPTIME-CHF-studien kunde dock inte den högre BUN-värdet vid intagningen och det lägre GFR-värdet i den fjärde kvartilen förklaras av en ökad användning av ACE-hämmare, och uppenbarligen förändrades inte användningen under sjukhusvistelsen.

Observationen att ökningen av BUN-värdet över de fyra kvartilerna under sjukhusvistelsen, oberoende av BUN-värdet vid intagningen, även korrelerade med en ökande 60-dagarsdödsfrekvens är något mer svår att tolka. Även om förändringar i diuretikados och kroppsvikt inte rapporterades i OPTIME-CHF-studien, kan behandling av lungstämning med diuretika förbättra andningen men samtidigt sänka hjärtindex och öka BUN (figur 3). Det är också viktigt att notera att loopdiuretika verkar i den tjocka stigande delen av Henles slinga där macula densa är belägen. Oberoende av någon effekt på natrium- och vattenbalansen blockerar därför loopdiuretika återabsorptionen av natriumklorid i macula densa och stimulerar därmed RAAS.17 Även om aktivering av RAAS bidrar till att upprätthålla det arteriella blodtrycket i närvaro av låg hjärtminutvolym, har angiotensin16,18 och aldosteron19 negativa effekter på hjärtåterbildningen.

En annan intressant observation i OPTIME-CHF-studien är den signifikanta ökningen av det jugulära venösa trycket när BUN-värdena i kvartilen steg. Den associerade ökningen av det njurvenösa trycket skulle öka det renala interstitiella trycket och aktivera RAAS.20 Dessutom är en ökning av hjärtats förbelastning och hjärtdilatation kända som viktiga riskfaktorer för ökad dödlighet hos hjärtsviktspatienter.21 Hos vissa hjärtsviktspatienter kan avlägsnande av vätska med hjälp av diuretika eller ultrafiltrering inte bara förbättra den pulmonella trängseln, utan också förbättra hjärtfunktionen (figur 4). Denna förekomst kan hänga samman med en minskning av den ventrikulära väggspänningen och en mindre funktionell mitralinsufficiens. Det finns potentiella teoretiska, men ännu inte bevisade, fördelar med ultrafiltrering jämfört med loopdiuretika för avlägsnande av vätska hos dekompenserade hjärtsviktspatienter.22 Mobilisering av interstitiell vätska till det intravaskulära kompartmentet har uppskattats ske vid 14 till 15 ml/min hos vätskeöverbelastade patienter.23 Hos hjärtsviktspatienter, om ett förnuftigt avlägsnande av vätska med ultrafiltrering inte överskrider denna hastighet, kan det vara så att RAAS kanske inte stimuleras ytterligare och, om hjärtfunktionen förbättras, kan aktiveringen faktiskt minska. För samma vätskevolym avlägsnas också mer natriumklorid genom isoton ultrafiltrering än genom den hypotona diures som sker med loopdiuretika. Dessutom undviker ultrafiltrering de kalium- och magnesiumförluster som uppstår med loopdiuretika, men ultrafiltrering är naturligtvis mer invasiv. Det är väl etablerat att natriumklorid, och inte vattenavskiljning, är den primära faktorn för förändringen av volymen av extracellulär vätska. Eftersom uppskattningsvis 50 % av de inlagda patienterna med dekompenserad hjärtsvikt skrivs ut med liten eller ingen förändring av kroppsvikten24 , måste vätskeavskiljningen hos dessa patienter vara något inkonsekvent. Icke desto mindre kan klinisk förbättring med enbart sängvila förbättra dessa hjärtsviktspatienter i avsaknad av vätskeborttagning, men dekompensationen kan återkomma efter utskrivning och återgång till normal aktivitet. Det finns alltså mycket att lära om vätskeborttagning och det kardiorenala syndromet hos patienter med dekompenserad hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion, särskilt eftersom ökningen av BUN under sjukhusvistelsen har visat sig korrelera med ökad 60-dagarsdödlighet.

De åsikter som uttrycks i denna artikel är inte nödvändigtvis redaktörernas eller American Heart Associations åsikter.

Fotnoter