Bronkialinflammation, luftvägssymtom och lungfunktion vid primärt Sjögrens syndrom | Archivos de Bronconeumología

Introduktion

Primärt Sjögrens syndrom (pSS) är en systemisk sjukdom som kännetecknas av en kronisk autoimmun inflammatorisk process. Det mest relevanta anatomopatologiska fyndet som kännetecknar det är närvaron av en fokal lymfocytinfiltration av de exokrina körtlarna, vilket är ett av de viktigaste diagnostiska kriterierna. Inflammationen leder till körtelförstöring och atrofi som utvecklas till slemhinnetorka, främst okulär (keratokonjunktivit sicca), oral (xerostomi), trakeal (xerotrakea) och vaginal (vaginal xeros).1,2 Lungorna har tillsammans med de exokrina körtlarna en liknande struktur; därför kan deras affektion bli tydlig under syndromets förlopp. De vanligaste respiratoriska symtomen är kronisk hosta och dyspné,3,4 vilket kan återspegla en affektion av bronkieträdet eller av lungparenkymet.5-I litteraturen har man i de fallserier som studerat fysiopatologin bakom hosta och dyspné vid pSS främst pekat på ett inflammatoriskt mönster i lungans interstitium och/eller en samtidig påverkan av de perifera luftvägarna,3,8,9 även om det har rapporterats om en dålig korrelation mellan symtom, histopatologi, lungfunktion och radiologi vid pSS.9-11 Å andra sidan är det okänt om den inflammation som finns i bronkiallumen, som inte har studerats till fullo, kan återspegla antingen ett tidigt eller ett sent stadium i syndromets naturalhistoria hos de patienter som uppfyller 2002 års konsensusdiagnostiska kriterier12 , och om histopatologi därför i stället bör anses vara det gyllene standardmönstret för sjukdomsbilden.2 Syftet med denna studie är att beskriva de kliniska egenskaperna hos lungfunktionen och den inflammation som finns i bronkiallumen hos patienter som diagnostiserats med pSS och att analysera om den inflammatoriska profilen, som erhålls på ett icke-invasivt sätt med hjälp av inducerad sputumanalys, är förknippad med förekomsten av luftvägssymtom.

Patienter och metoderStudiepopulation

Studiepopulationen rekryterades från patienter som sågs konsekutivt vid en reumatologisk öppenvårdskonsultation och som uppfyllde konsensuskriterierna för pSS (American College of Rheumatology konsensuskriterier)12 med hjälp av subjektiva och objektiva data för xerostomi och keratokonjunktivit sicca och ett av kriterierna för autoimmunitet. Dessa omfattar fynd av ett eller flera foci av inflammatoriska infiltrat som upptäcks vid biopsi av de mindre spottkörtlarna (Chisholm-Mason grader 3-4: minst en fokal lymfocytinfiltration med ≥50 lymfocyter/4mm2) och/eller förekomst av Ro/La+ autoantikroppar, tillsammans med förekomst av symtom på keratokonjunktivit sicca eller xeroftalmi och positivitet för ett av följande test: Schirmers, Rose bengal, sialometri, sialografi, gammagrafi, ultraljud eller MRT av spottkörtlarna. Vi uteslöt de patienter som uppvisade något av följande kriterier: SS sekundärt till bindvävssjukdom, aktiv rökare, hostproducerande medicinering (t.ex. ACE-hämmare), kemoterapi, rinosinuit, diagnos av gastroesofageal reflux, kroniska pneumopatier (specifikt astma, yrkesrelaterad eller inducerad av strålbehandling).

Forskningsprotokollet för studien godkändes av den etiska kommittén vid Santa Creu i Sant Pau-sjukhuset. Efter att ha informerats och accepterat frivilligt deltagande i studien erhölls informerat samtycke från varje patient, och vi fortsatte med att samla in de uppgifter som beskrivs i protokollet om patienten uppfyllde inklusionskriterierna.

Variabler

Vi identifierade variabler för demografi (ålder och kön), symtom på systemiska affekter (okulära, orala, otorhinolaryngeala, andra affekter) och specifika respiratoriska symtom (dyspné, hosta och wheezing). Följande variabler definierades: initialt symtom (första symtom som uppträder vid syndromet), dominerande symtom (rapporterat som mest besvärande eller konstant), tid som förflutit från uppkomsten av det första symtomet vid syndromet till dess att sputumprovet togs och tid som förflutit från diagnosen till dess att sputumprovet togs. Radiologiska mönster och lungfunktioner undersöktes: spirometri (FVC, FEV1), lungvolymer (TLC, RV) och diffusion (DLCO och KCO), med metakolinprovokation i bronkerna (PC20). Det bronkiala inflammationsmönstret fastställdes med hjälp av differentiell cellräkning av det inducerade sputumet. Sputum ansågs ha en normal profil när det uppvisade en celluläritet under den 90:e percentilen av referensvärdena, och patologiskt om det uppvisade högre nivåer.13

TeknikerLungfunktion

I enlighet med rekommendationerna från det spanska bolaget för lung- och thoraxkirurgi (SEPAR)14 utfördes följande tester under olika dagar.

För forcerad spirometri med bronkdilatortest med inandning av 200μg salbutamol användes en spirometer Datospir 500 (Sibelmed® S.A., Barcelona).

Volymerna mättes med kroppspletysmografi med SensorMédics®-utrustning (Danmark) efter att ha utfört mellan 4 och 8 korrekta ITGV-manövrar och senare bestämt restvolymen med spirometri.

Kolmonoxidöverföringen studerades med SensorMédics® 2450-utrustning (Danmark) efter analys av mellan 2 och 4 korrekta manövrar.

Det ospecifika bronkiala utmaningstestet med metakolin (mg/ml) utfördes med ökande koncentrationsdoser enligt Parker-metoden.15 Tester med inhalerade ackumulerade koncentrationer som orsakade ett fall på 20 % i FEV1 (PC20) ansågs positiva.

Radiologiska tester

Vi utvärderade den konventionella röntgenbilden av bröstkorgen och datortomografi som gjorts under de tre månaderna före konsultationen. I händelse av att dessa tester inte var gjorda beställdes de.

Non-invasivt test för bronkialinflammation (inducerat sputum)

Prover togs efter induktion med 3 % hypertonisk koksaltlösning med en ultraljudsnebulisator (Omron NE U07). Vi valde ut slemproppar från saliven och de behandlades med dithiothreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) i en dos av 1:10. Volymen DTT som tillsattes var 4 gånger vikten i mg av de utvalda propparna, plus samma volym fosfatbuffrad saltlösning (PBS). Med hjälp av hemocytometer och trypanblåfärgning utvärderade vi livskraften hos cellerna i suspension, deras koncentration (celler/g sputum) och procentandelen skivepitelceller ansågs vara kontaminering av de övre luftvägarna. Efter centrifugering erhölls cellsediment som användes för att bestämma andelen lymfocyter, makrofager, neutrofiler och eosinofiler med hjälp av May-Gründwald-Giemsa-färgningen, enligt det förfarande som beskrivs av Pizzichini et al.16 av en utbildad tekniker som inte kände till provets ursprung. De referensvärden som användes var de som uppskattades för friska vuxna.13 Dessutom bestämdes lipofagerna med hjälp av den oljeröda O-färgen.17

Statistisk analys

Vi använde medelvärden och deras standardavvikelse för att beskriva de variabler som analyserades i provet och deras jämförelse mellan de två undersökta inflammationsgrupperna. För jämförelsen av medelvärdena mellan grupperna använde vi det icke-parametriska testet av Mann-Whitney för analys av två oberoende prover och χ2-testet för jämförelse av kategoriska variabler. Ett P-värde

Resultat

Trettiosex patienter ingick i studien, med en medelålder på 63, 10,4 (SD), varav 92 % var kvinnor. 89 % presenterade labialbiopsi med lymfocytisk infiltration, 31 % Ro/La autoantikroppar och 50 % FR/ANA autoantikroppar. Den genomsnittliga tiden sedan det första pSS-symptomet uppstod var 10, 5 (SD) år och sedan diagnosen 6, 5 (SD) år. Tabell 1 visar fördelningen av frekvenser av de mest relevanta symtomen vid presentationen av syndromet, de mest dominerande symtomen och de symtom som oftast kombineras med respiratoriska symtom (rysning av halsen, dyspné eller hosta). Rösning av halsen förekom hos 58 % av patienterna någon gång under utvecklingen, hosta och mild dyspné (MRC-skalan = 2) hos 42 % av patienterna. Medeltiden med hosta var 24, 40 (SD) månader.

I alla sputumprover utom tre analyserades lipofagantalet (makrofager med förekomst av lipidinklusioner). 42 % (n=14) uppvisade ett patologiskt index högre än 15 (intervall för antal 0 till 400), fördelat på 55 % (n=12) av det patologiska sputumet (n=22) jämfört med 18 % (n=2) av det normala sputumet (n=11), P=.05.

Diskussion

Majoriteten av patienterna med pSS uppvisar någon gång under sjukdomsutvecklingen respiratoriska symtom (rysning av halsen, hosta och dyspné) tillsammans med andra samtidiga symtom på extraglandulär påverkan (okulär, oral etc.). Dessa är mer dominerande än de respiratoriska symtomen i sjukdomens utvecklingsförlopp, särskilt i början. Prevalensen och den genomsnittliga tiden från debut av de systemiska och respiratoriska symtomen som beskrivs i denna serie sammanfaller med dem som rapporterats i litteraturen, med dyspné och hosta som de mest relevanta bland de respiratoriska symtomen.1,3,5,18 I vår serie var kronisk hosta det respiratoriska symtom som uppvisade en mer långvarig varaktighet över tid och kombinerades med andra symtom på okulär eller oral torrhet. Det var inte det initiala eller dominerande symtomet bland de som specificerats, även om dess verifiering bör leda till misstanke om pSS-diagnos vid hantering av kronisk hosta.19 Hosta har postulerats som ett huvudsymtom för trakealpåverkan framför andra respiratoriska symtom vid körtelpåverkan vid pSS. Den kan åtföljas av dyspné i närvaro av radiologisk affektion eller förändring av lungfunktionen i den extraglandulära formen, vilket resulterar i parenkymatös och bronkiolär affektion.9 Det bör nämnas att hos de patienter som vi analyserade, hos dem som hostade mer och hos dem vars hosta varade längre, var sputum normalt (tabell 3).

Å andra sidan var i hela den studerade serien den radiologiska och lungfunktionsrelaterade affektionen mild hos vissa patienter, även om upptäckten av den innebär en noggrann uppföljning av symtomen. Dessa fynd stämmer överens med beskrivningarna i litteraturen och med de begränsade radiologiska och lungfunktionsassociationer över tid som rapporterats för pSS.8,10,11,20 Det bör också noteras att i majoriteten av denna undergrupp av patienter med radiologisk eller lungrelaterad affektion uppvisade sputumet lymfocytos.

33 % av fallen uppvisade positiv bronkial utmaning med metakolin, och 17 % uppvisade positivt bronkdilatatortest. Tillsammans bör dessa procentsatser betraktas som höga totalt sett och återspeglar möjligen en trakeobronchial immunologisk affekt med hyperrespons, vilket redan har föreslagits i serier av La Corte et al.21 och Gudbjörnsson et al.22 Även om dessa hyperresponstester vid separat analys inte uppvisar någon annan profil i sputum, när förekomsten av det ena eller det andra är bekräftad och de grupperas för analys, är den dominerande profilen i sputum lymfocytos (tabell 3). Därför skulle denna hyperreaktion vara ett ospecifikt svar på luftvägsdysfunktion med en svår fysiopatologisk översättning, men det skulle innebära en påverkan av körtlar i trakeobronkialslemhinnan,23 submukosan eller alveolarbädden.3,7

Av alla resultat i vår studie är det som är särskilt relevant den inflammatoriska profilen som hittades i de icke-invasiva proverna som samlades in från det inducerade sputumet, vilka var två tredjedelar patologiska. Närvaron av lymfocytos hos majoriteten av personerna i vår serie är i enlighet med den alveolära inflammatoriska cellpåverkan som dominerar på parenkymatnivå och bronkioloalveolär nivå och som publicerats för detta syndrom.3-5,7 Vi kan således bekräfta att dess närvaro i bronkiallumen indikerar en mycket definierad immunologisk påverkan av luftvägarna. Denna anatomopatologiska förändring garanterar enligt vår åsikt att det föreligger en bestående affektion av den trakeobronkiala körtelfysiologin och av luftvägarna. Det bekräftar också att den bronkiala lokaliseringen är ännu en av de anatomiska foci som ska beaktas i det diagnostiska tillvägagångssättet för pSS, med tanke på dess goda tillgänglighet med inducerat sputum och dess sannolika korrelation med den lymfocytos som finns i det bronkoalveolära lavaget.3,6 Det kan vara ett giltigt diagnostiskt alternativ till att vänta med att bekräfta pSS med en kompatibel biopsi av den labiala slemhinnan eller snarare verifieringen av ett mer omfattande eller allvarligt syndrom. Dessutom är dess närvaro i luftvägarna riktad längs samma kritiska linje som definitionen av SS postulerad av Ramos-Casals et al.2 Givet kontemplation skulle detta kunna bidra till att ändra benämningen Sjögrens syndrom till Sjögrens systemiska sjukdom om persisterande lymfocytos påvisas på bronkialnivå hos patienter med torrt syndrom.2 Därför anser vi att lymfocytos är ett relevant fynd som är viktigt att verifiera hos patienter med pSS och att det eventuellt skulle kunna bidra till att förbättra klassificeringen av sjukdomens immunologiska svårighetsgrad. Således kan analysen av inducerat sputum betraktas som ett användbart verktyg med en betydande roll i utvärderingen av pSS-patienter.

Å andra sidan bör det också noteras att majoriteten av de analyserade sputa med lymfocytos åtföljdes av lipofager. Detta faktum kan förklaras av den fysiologiska påverkan av mag-tarmslemhinnan av själva sjukdomen, vilket skulle gynna mikroaspiration av maginnehållet till bronkieträdet,6 eller så speglar det helt enkelt en större nedbrytning av den lokala körtelcellsdestruktionen. I vår studie kunde förekomsten av gastroesofageal reflux inte bekräftas med hjälp av pH i matstrupen, även om detta faktum redan har publicerats hos pSS.6

I den här studien kan följande begränsningar beaktas. För det första, även om det kan hävdas att det fanns ett systematiskt uppträdande av lymfocytos i bronkialprovet efter nebulisering beroende på induktionstiden, skulle detta lika mycket påverka alla försökspersoner som genomgick samma induktionsprotokoll och borde ha hittats hos alla försökspersoner och inte bara hos några. Trots att det är mycket osannolikt är det dock inte möjligt att helt utesluta en partiell rekrytering av lymfocyter beroende på tiden och som en effekt av induktionen24 .

I vår studie kunde vi inte kontrollera effekten av systemisk eller inhalerad medicinering som patienterna fick, eftersom den var mycket heterogen, därför utvärderades inte dess påverkan på tolkningen av hostans varaktighet, lymfocytos i sputum och metakolin.

Slutsatsen är att respiratoriska symtom (rysning av halsen, hosta och dyspné) är frekventa i pSS, även om deras förhållande till bronkial hyperreaktivitet och luftvägsinflammation är varierande. Lymfocytos i luftvägarna är det mest konstanta patologiska inflammatoriska fyndet, vilket troligen definierar, mer än ett syndrom, Sjögrens systemiska sjukdom respiratorisk affekt. Inducerat sputum är ett användbart verktyg i utvärderingen av den bronkiala affekten av pSS.

Intressekonflikt

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.