Bronzdiabetes

Primära störningar i järnmetabolismen: Disorders Associated with Decreased Hepcidin Production (Hereditary Hemochromatosis Types 1-3)

Hereditär HFE-associerad hemokromatos (typ 1). HFE hemokromatos är den vanligaste genetiska sjukdomen hos personer av nordeuropeisk härkomst (Milman och Pedersen, 2003). Uppgifter från Hemochromatosis and Iron Overload Screening study visar att 0,44 % av den vita befolkningen i USA är homozygot för C282Y, den HFE-mutation som är starkast förknippad med klinisk järnöverbelastning. Prevalensen av heterozygoter med C282Y är cirka 10 % i den vita befolkningen. Den andra vanliga HFE-mutationen, H63D, är faktiskt vanligare men förknippas vanligtvis med en mildare fenotyp (2,0 %). Blandad heterozygositet för C282Y och H63D ses hos 2,4 % av den vita befolkningen (Adams et al., 2005).

HFE-mutationer (vanligen C282Y eller H63D) förekommer hos 85-90 % av patienterna med hereditär hemokromatos i USA (Bomford, 2002). Missense-mutationer i HFE såsom C282Y minskar hepcidinproduktionen, vilket orsakar ökad mobilisering av järn från enterocyten till cirkulationen (Adams och Barton, 2007; Dunn et al., 2007). HFE-associerad hemokromatos är en autosomalt recessiv sjukdom. Betydande järnöverbelastning ses främst hos homozygoter för C282Y-mutationen och mer sällan hos homozygoter för H63D-mutationen. Heterozygoter för C282Y och H63D kan ha tecken på järnöverbelastning, särskilt om de har en underliggande faktor som kan förvärra järndepositionen (Walsh et al., 2006). Även om enkla heterozygoter för HFE-mutationer har laboratorieavvikelser som skiljer dem från normala personer har de i allmänhet ingen järnöverbelastning (Bulaj et al., 1996). På grund av de många olika miljömässiga eller demografiska faktorer som kan påverka manifestationerna av hemokromatos är penetransen av HFE-associerad ärftlig hemokromatos oklar. Vissa studier har föreslagit att faktisk järnöverbelastning endast förekommer hos 1 % av C282Y-homozygoter (Beutler och Felitti, 2003).

Det initiala mönstret av järndeposition vid HFE-hemokromatos börjar med att järn ansamlas i levern; därefter ansamlas järnet i bukspottkörteln, hjärtat och andra organ (Bomford, 2002; Powell, 2002). Järnlagren i benmärgen är normala eller till och med minskade trots svår parenkymal järndeposition (Blitzer et al., 1978). Homozygoter för hereditär hemokromatos kan inte ha några distinkta kliniska manifestationer, särskilt i yngre åldrar. Patienterna kommer till läkarmottagningen för utvärdering av kemiska avvikelser i leverfunktionen eller hepatomegali, för utvärdering av diabetes eller hypogonadism, för utvärdering av artropati som uppträder vid relativt tidig ålder, eller för att utvärderingen av ospecifik trötthet ledde till mätning av järnnivåerna (typiskt sett när man utvärderade järnbristanemi) (Adams et al., 1991). Denna typ av ospecifik presentation är mycket vanligare än den klassiska tetrad av kliniska tecken för hemokromatos: leversjukdom, diabetes mellitus, hudpigmentering och gonadfel. Även om kombinationen av pankreasdysfunktion och hudpigmentering kallas ”bronsdiabetes” är hudfärgen vanligen svagt blågrå. Artropati, som radiologiskt liknar pseudogikt, kan vara en tidig manifestation av sjukdomen och förekommer ofta hos patienter med avancerad sjukdom (Askari et al., 1983).

När genetisk testning identifierar en patient som homozygot för C282Y-mutationen (dvs. C282Y/C282Y), fastställer förhöjd transferrinmättnad diagnosen kliniskt uttalad hereditär hemokromatos. Det gäller även för sammansatta heterozygoter av C282Y och H63D och för homozygoter av H63D, även om möjligheten att någon annan miljö- eller beteendefaktor (särskilt kronisk alkoholanvändning eller hepatit C) bidrar till järnöverbelastning måste övervägas, särskilt med H63D-mutationer (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). HFE-mutation homozygoter eller sammansatta heterozygoter med biokemiska bevis för järnöverbelastning. Leverbiopsi behövs inte för diagnosen hos HFE-mutationshomozygoter men är indicerad för att upptäcka cirros hos patienter med hög risk för denna diagnos. Dessa inkluderar patienter med hepatomegali, serumferritin större än 1000 μg l-1 eller en förhöjd serumaspartattransaminaskoncentration (Guyader et al., 1998).

Behandlingen av hereditär hemokromatos är densamma för alla subtyper. Omedelbart inledande av en järnborttagningsbehandling är alltid indicerat för patienter med hereditär hemokromatos och järnöverbelastning, även när cirros eller organskador redan föreligger, eftersom ytterligare progression av sjukdomen kan bromsas eller stoppas, och en partiell korrigering av organdysfunktion förekommer ibland (Powell et al., 2006). Patienterna har normal förväntad livslängd om överskottsjärnbelastningen elimineras innan diabetes mellitus eller cirros utvecklas (Niederau et al., 1985). Om cirros föreligger ökar risken för hepatocellulärt karcinom med mer än 200 gånger (Powell, 2002). Vid hereditär hemokromatos är hepatocellulärt karcinom oftast begränsat till patienter med levercirros och är den yttersta dödsorsaken hos 20-30 % av dessa patienter, även efter framgångsrik avlägsnande av järnbelastningen. Den bästa behandlingen för ärftlig hemokromatos är ett aggressivt program med flebotomi eller avlägsnande av blod, för att sänka järnnivåerna i kroppen till normala eller nästan normala nivåer och bibehålla dem i det intervallet (Adams och Barton, 2007). Vanligtvis avlägsnas 500 ml blod (som innehåller 200-250 mg järn) vid varje episod, vanligtvis en eller två gånger i veckan. Framgångsrik järnborttagning kräver långvarig behandling, med tanke på att den järnbelastning som ska avlägsnas vanligtvis överstiger 10 g. Blodborttagningsschemat kan behöva dämpas om patienten inte kan tolerera ett kraftfullt program på grund av anemi eller andra medicinska eller sociala problem.

När järnet avlägsnas minskar serumferritinkoncentrationen successivt, men serumtransferrinmättnaden förblir förhöjd tills järnlagren nästan är uttömda. Målet är att uppnå en ferritinkoncentration på mindre än 50 μg l-1, även om vissa experter rekommenderar ett lägre mål.

Efter framgångsrik avlägsnande av järn krävs livslång underhållsflebotomi (vanligen tre eller fyra gånger per år) för att förhindra reackumulering av järnbördan och bibehålla en serumferritinkoncentration på mindre än 50 μg l-1. Patienter med hemokromatos och cirros, eller patienter med hög risk för cirros, bör övervakas för utveckling av hepatocellulärt karcinom (Adams och Barton, 2007).

Ungdomlig hemokromatos (typ 2). Juvenil hemokromatos är en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom där allvarlig järnöverbelastning utvecklas före 30 års ålder. Två subtyper beskrivs: typ 2A orsakas av mutationer i HJV (Le et al., 2004) och typ 2B orsakas av mutationer i själva hepcidingenen (Roetto et al., 2003). Hastigheten av patologisk järndeposition är snabbare än vid HFE hemokromatos, och patienterna har ofta avancerad organdysfunktion som kan tillskrivas järnöverbelastning (kardiomyopati, hypogonadism, nedsatt glukostolerans) vid presentationen (Camaschella et al., 2002). Hjärtsvikt är ett särskilt kännetecken för juvenil hemokromatos. Den tidiga presentationen av organdysfunktion kräver ett aggressivt tillvägagångssätt för avlägsnande av järn och familjescreening av förstagradssläktingar.

TfR2-associerad hereditär hemokromatos (typ 3). Hereditär hemokromatos av typ 3 är en annan sällsynt autosomalt recessiv sjukdom som också kan ge betydande järndepositioner tidigt i livet, men i allmänhet inte i samma utsträckning som juvenil hemokromatos (Adams och Barton, 2007). Den orsakas av mutationer i TfR2 (Roetto et al., 2002) och är förknippad med minskade hepcidinnivåer (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplasminemi. Vid den autosomalt recessiva sjukdomen aceruloplasminemi leder brist på ferroxidasaktiviteten hos koppartransportproteinet ceruloplasmin till järnansamling i levern, bukspottkörteln och hjärnan, med mindre mängder överskottsjärn i mjälte, hjärta, njure, sköldkörtel och näthinna. Hepcidinnivåerna vid ceruloplasminemi rapporteras vara minskade (Kaneko et al., 2010). Patienterna uppvisar progressiv neurodegeneration av näthinnan och basala ganglier samt diabetes mellitus i medelåldern (Skidmore et al., 2007). Kopparnivåerna i vävnaden är dock vanligtvis normala (Miyajima, 2003).