Clinical Research in Urology

INLEDNING

Prevalensen av interstitiell cystit/blåsesmärtssyndrom (IC/BPS) varierar kraftigt beroende på nation, ras och diagnostiska kriterier, med en total global prevalens på 0,1-2 %, men kvinnor är vanligare drabbade än män i ett förhållande på 5:1 . IC/BPS är fortfarande en sjukdom med okänd etiologi som kännetecknas av smärta och obehag i blåsans område eller i nedre delen av bäckenet som ofta eller typiskt sett lindras av urinering, tillsammans med symtom från de nedre urinvägarna, t.ex. trängande eller frekvent urinering i avsaknad av urinvägsinfektioner . Det finns för närvarande ingen botande behandling, så behandlingsprincipen vid behandling av IC/BPS är att lindra symtomen och förbättra livskvaliteten . Det tricykliska antidepressiva läkemedlet amitriptylin är den klassiska behandlingen av IC/BPS och har en dokumenterad effekt på 50-60 %, med större effekt (upp till 77 %) vid ihållande högre doser (minst 50 mg dagligen) . Vi rapporterar nu effekten och säkerheten av administrering av lågdos amitriptylin (25 mg) på symtom hos patienter med IC/BPS.

Patienter och metoder

Mellan september 2015 och december 2016 diagnostiserades 102 patienter med IC/BPS. Alla patienter uppfyllde kriterierna i AUA:s riktlinjer för IC/BPS genom O’Leary-Sant Symptom Index och cystoskopi under allmän anestesi vid endast ett institut (First Affiliated Hospital of Soochow University) . De rekryterades till en öppen studie som godkändes av den etiska nämnden på grund av dess minimala risk och icke-invasivitet. Alla IC/BPS-patienter behandlades med lågdos amitriptylin (25 mg, PO. före sänggåendet) i 12 veckor. Tidigare eller aktuellt intag av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), amitriptylin, gabapentin och antikolinerga medel betraktades som ett uteslutningskriterium för inskrivning i studien.
En patientrapporterad bedömning av det globala svaret (GRA) användes vid studiens avslutande i förhållande till de övergripande symtomen vid utgångsläget före amitriptylinbehandlingen för att identifiera behandlingsrespondenser. GRA är en 7-gradig centrerad skala som värderar det övergripande välbefinnandet. De 7 punkterna omfattade markant sämre, måttligt sämre, något sämre, ingen förändring, något förbättrad, måttligt förbättrad och markant förbättrad. Patienter som rapporterade någon av de tre sista kategorierna definierades som behandlingssvarare. Ytterligare effektmått omfattade patientrapporterade symtom på smärta och trängningar (100 mm visuell analog skala ) och förändringar i funktionell blåskapacitet och frekvens (24-timmars frekvens-volymdiagram, 3 dagar). Ett ytterligare effektmått var en förändring från baslinjen i O’Leary-Sant IC-symptomindex (ICSI) och problemindex (ICPI). Alla dessa behandlingsbaserade förändringar i IC/BPS-relaterade symtom utvärderades före behandling samt 4 och 12 veckor efter amitriptylinbehandling.

Differenta statistiska metoder inklusive Wilcoxon signed- rank test och Kruskal-Wallis test användes (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) för analyser av utfallet. P ≤ 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

RESULTAT

Uppgifterna om 89 patienter var tillgängliga för utvärdering 12 veckor efter amitriptylinbehandling. Tretton patienter uteslöts från studien på grund av ökad amitriptylindosering (över 25 mg/d) som behövdes för att lindra symtomen (10 fall) eller tillbakadragande från studien på grund av rädsla för läkemedelsbiverkningar (3 fall). De inkluderade patienterna bestod av 8 män och 81 kvinnor. Deras ålder varierar från 25 till 83 år och medelåldern är 61,9 år. Alla patienter upplevde IC/BPS-relaterade symtom med en genomsnittlig varaktighet på 51,8 månader innan de besökte urologkliniken vid First Affiliated Hospital of Soochow University. Sammanlagt svar på amitriptylinbehandling i låg dos (25 mg) observerades hos 66,3 % av patienterna.
Tabell 1

De ICSI, ICPI, 24-timmarsfrekvensen och VAS som utfördes före behandlingen visade höga poäng på 12.78, 9,68, 24,20 respektive 5,27 . Vid jämförelse av värden före behandling och 4 och 12 veckor efter behandling (baslinje vs. 4 veckor och baslinje vs. 12 veckor) var förbättringsgraden följande: ICSI – 38,42 %-49,61 %, ICPI – 45,04 %-53,20 %; 24-timmarsfrekvens – 45,54 %-50,83 %, VAS – 41,18 %-70,01 %, och funktion blåsmaskvolym – +138,6 ml-+121,65 ml, med alla parametrar som visade statistiskt signifikanta skillnader (P 0.05) .
Scores av trängande behov, trängningsinkontinens, frekvens, nokturi och blåssmärta, som är komponenter i ICSI, jämfördes före och efter behandling. När det gäller ICSI visade en jämförelse av resultaten före behandling och 4 och 12 veckor efter behandlingen en statistiskt signifikant förbättring av trängningar, trängningsinkontinens, frekvens, nocturia, och blåssmärta (P
Tabell 2

Majoriteten av patienterna (72 av 89 eller 80.90 %) uppvisade minst en biverkning men på ett milt eller måttligt sätt. Torrhet i munnen var den vanligaste biverkningen som rapporterades i amitriptylingruppen (66,30 %). Inga biverkningar av grad 3 eller högre rapporterades. Det fanns inga biverkningar som var tillräckligt allvarliga för att avbryta behandlingen .

Tabell 3

.

DISKUSSION

Det har gått tre decennier sedan den första studien om behandling av IC-patienter med det tricykliska antidepressiva läkemedlet amitriptylin rapporterades. Hittills har amitriptylin blivit det mest frekvent förskrivna orala läkemedlet för IC inom patientpopulationen i IC-databasen . I nuvarande riktlinjer rekommenderas också oralt amitriptylin som ett andrahandsbehandlingsalternativ som kan ge fördelar för en undergrupp av patienter . Amitriptylin verkar genom blockering av acetylkolinreceptorer, hämning av återupptaget av frigjort serotonin och noradrenalin samt blockering av histamin H1-receptorer . Flera studier har dokumenterat de positiva effekterna av amitriptylin vid behandling av IC/BPS. En dubbelblind, placebokontrollerad studie visade att i den undergrupp av patienter som uppnådde en dos på minst 50 mg dagligen observerades en betydligt högre svarsfrekvens i amitriptylingruppen (66 % jämfört med 47 % med placebo; P = 0,01) . van Ophoven et al. rapporterade att amitriptylinbehandling i 4 månader var säker och effektiv för behandling av IC, och de genomförde en prospektiv placebokontrollerad studie och fann att amitriptylin signifikant förbättrade den genomsnittliga symtompoängen, smärta och trängningsintensitet, medan frekvens och funktionell blåskapacitet förbättrades men inte signifikant . I vår studie visade amitriptylin en total svarsfrekvens på 66,3 % vid en låg dos (25 mg/d) vid behandling av IC/BPS, vilket var högre jämfört med andra studier vid en så låg dos; kanske berodde det på vesikal dilatation under cystoskopisk undersökning under allmän anestesi, som vi utförde för alla de studerade patienterna innan de tog amitriptylin.

IC/BPS är ett syndrom som består av svåra refraktära blåsbesvär, dvs, smärta, trängningar och frekvens i avsaknad av en specifik underliggande identifierbar orsak. Det är välkänt att en normal urinblåsa kan lagra en tillräcklig mängd urin följt av ett smärtfritt behov av att tömma sig och slutligen nästan fullständig tömning. Denna komplexa förmåga, som är allvarligt nedsatt hos patienter med IC, bygger på aktivering och upprätthållande av en sofistikerad reflexmekanism som inbegriper sympatisk, parasympatisk och somatisk kontroll av de nedre urinvägarna . De neuronala vägar som är involverade i spinal och supraspinal nivå moduleras genom aktivering och/eller hämning av neuroner i periferin, på spinal nivå och på supraspinala regleringsställen. Serotonerga (5-hydroxytryptamin) vägar och receptormekanismer har en avgörande roll i detta neuronala nätverk . Verkningsmekanismen för serotonerga läkemedel, t.ex. den välkända 5-HT-återupptagshämmaren amitriptylin, är att modulera detta neuronala nätverk, vilket resulterar i en förbättrande effekt på den försämrade blåsfunktionen hos patienter med IC/BPS . Mekanismen för den analgetiska effekten av amitriptylin i allmänhet och i synnerhet för IC är inte helt klarlagd . Sammantaget tyder aktuella data från funktionella studier och kliniska observationer på att 5-HT-receptoraktivering inducerad av amitriptylin verkar fungera som en farmakologisk neuromodulering av afferenta och efferenta neuronala vägar som signalerar och reglerar smärta och trängande känslor från blåsan . Enligt våra resultat noterades signifikanta förbättringar av trängningsintensitet, funktionell blåskapacitet, dagfrekvens och nokturi efter fyra veckors behandling med en daglig dos på 25 mg amitriptylin, och den terapeutiska effekten bibehölls fram till 12 veckor efter avslutad behandling. Ett antal andra studier har också dokumenterat de gynnsamma effekterna av amitriptylin vid dagfrekvens, trängningar, dyspareunier och andra syndrom som rör dysfunktion av urinblåsan . Vi observerade dock ingen signifikant förbättring av GRA-svarsfrekvensen hos försökspersoner som bibehöll högre doser (över 25 mg dagligen, data visas inte).
Och även om det finns en del rapporter om användbarheten av gabapentin, amitriptylin och NSAID:er finns det begränsningar i att använda ett enda läkemedel för att kontrollera och behandla en patients smärta effektivt . Tricykliska antidepressiva medel används för att behandla olika smärtsyndrom och orsakar effekter som ökad smärttolerans, återhämtning av normal sömn och minskning av depressionssymptom De kan vara effektiva mot kronisk smärta genom att direkt undertrycka de nervmekanismer som ligger till grund för smärta eller genom att lindra depressionssymptom som orsakas av oförmågan att acceptera smärta eller uppleva smärta. De kontrollerar aktivering och undertryckande av perifera neuroner eller modulerar de neuronala hämmande eller stimulerande vägarna i ryggraden eller supraspinala segment. Sådana mekanismer lindrar smärtsymptom genom att undertrycka acetylkolin, histamin och H1-receptorn och genom att hämma återupptaget av frigjort serotonin och noradrenalin . I vår studie, när värdena före behandling och 4 och 12 veckor efter behandlingen jämfördes, uppvisade värdena för ICSI, ICPI, frekvens och VAS en statistiskt signifikant förbättring. När värdena vid 4 och 12 veckor efter lågdosbehandling jämfördes var det dock endast VAS-poängen som uppvisade en signifikant förbättring efter den längre behandlingstiden.

Reduktionen av ICSI- och ICPI-poängen var signifikant större vid lågdosbehandling med amitriptylin, där muntorrhet (66,30 %) var den mest frekventa biverkningen i vår studie. Eftersom biverkningarna huvudsakligen var milda till måttliga kunde alla patienter uppnå och bibehålla en dos på vid 25 mg per dag under hela amitriptylinbehandlingsperioden. Antidepressiva biverkningar, såsom sömnighet (49,44 %) och trötthet (47,19 %), var också uthärdliga.
Sammanfattningsvis visade lågdosbehandling med amitriptylin vid IC/BPS en tydlig minskning av smärta i urinblåsan och symtom på urinblåseförvaring efter 4 veckor och 12 veckor efter behandlingen, med ytterligare fördelar som sågs på smärtlindring för behandlingen i 12 veckor. Biverkningarna tolererades väl.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Interstitiell cystit/syndrom med smärtsam blåsa: De moderna diagnostiska kriteriernas inverkan på epidemiologin och på allmänhetens sökning på Internet. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. Uttrycket av inflammatoriska mediatorer vid smärtsyndrom i blåsan. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Pathomechanism of interstitial cystitis/bladder pain syndrome and mapping the heterogeneity of disease. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Intravesikala botulinumtoxin a-injektioner för blåsmärtsyndrom/interstitiell cystit: En systematisk genomgång och metaanalys av kontrollerade studier. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptyline: Interstitiell cystit (smärtsamt blåssyndrom). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Diagnos och behandling av interstitiell cystit/blåsesmärtsyndrom: Ändring av AUA:s riktlinjer. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Medicinsk behandling av interstitiell cystit (annan än rimso-50/elmiron). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. Treatment costs of bladder pain syndrome/interstitial cystitis in Austria: Ett farmakoekonomiskt tillvägagångssätt enligt gällande riktlinjer. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospective, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av amitriptylin för behandling av interstitiell cystit. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis 2008: Kan vi fatta evidensbaserade beslut? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr, Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA, et al. Effekt av amitriptylin på symtom hos behandlingsnaiva patienter med interstitiell cystit/smärtsamt blåsesyndrom. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Effekt av amitriptylin vid behandling av interstitiell cystit eller smärtsamt blåssyndrom enligt två kriterier: Ändrar ESSIC-kriterierna svarsfrekvensen? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Uppdatering av patologi och diagnos av interstitiell cystit/blåsesmärtsyndrom: En genomgång. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. The Chinese approach to complementary and alternative medicine treatment for interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiologi, patofysiologi och biomarkörer för interstitiell cystit/smärtsamt blåssyndrom. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. Miljöstressens roll för symtom från de nedre urinvägarna. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. Utvärdering av hämning av organisk katjontransportör 3 (SLC22A3) som en potentiell mekanism för antidepressiv verkan. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepressiva medel och gabapentinoider vid neuropatisk smärta: Mekanistiska insikter. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Antidepressiva läkemedel för kronisk urologisk bäckensmärta: En evidensbaserad genomgång. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Uppskattning av effekten av ett läkemedel mot interstitiell cystit/smärtsamt blåssyndrom i en randomiserad studie med både bristande följsamhet och förlust av uppföljning. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Blåsmärtsyndrom behandlat med trippelbehandling med gabapentin, amitriptylin och ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepressiva medel som analgetika: En översikt över centrala och perifera verkningsmekanismer. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.