Dubbelspårning av prionproteinets funktion vid Alzheimers sjukdom

Prionproteinets (PrP) felveckning är allmänt erkänd som den orsakande händelsen i överförbara prionsjukdomar (PrDs), men PrP har också föreslagits spela en roll i patogenesen för Alzheimers sjukdom (AD). PrP:s föreslagna roller i Alzheimers sjukdom omfattar stimulering av amyloidavlagring och överföring av toxiska signaler genom bindning till den AD-associerade β-amyloid (Aβ)-peptiden. Dessutom omfattar PrD-komorbiditeter AD-liknande neuropatologiska förändringar, vilket tyder på att PrD kan främja bildandet av AD-liknande patologi.

För att undersöka PrD-AD-sampatologierna skapade Qin et al. en ”dual disease”-modell. Författarna korsade två muslinjer: en som representerar genetisk AD och en som utvecklar genetisk PrD, orsakad av mutationer i APP/PS1- respektive prnp-genen. Även om de inte fann någon skillnad i muterat PrP:s benägenhet att främja Aβ-plackdeposition jämfört med djur av vildtyp, identifierade de en tidigare orapporterad funktion hos PrP. De Aβ-plattor som producerades i de muterade PrP-mössen, och i möss som saknade PrP, uppvisade ett större förhållande mellan intracellulär och extracellulär färgning. Ytterligare undersökningar visade att PrP av vildtyp kunde binda till och leverera intraneuronalt Aβ till exosomer för utsöndring. Inslaget av PrP i Aβ-plattor föreslogs vara en biprodukt av denna bärarfunktion. Författarna föreslår att den nyligen identifierade bärarfunktionen inte utesluter varandra från tidigare identifierade funktioner, eftersom var och en är beroende av PrP:s förmåga att binda Aβ.

Med plackbörda som fortfarande är uppenbar i PrP knock-out AD-musmodellerna återstår det att fastställa PrP:s lämplighet som ett terapeutiskt mål för AD. Andra studier har dock visat att även om PrP knock-out sent i sjukdomsförloppet har liten inverkan på plackpatologin, så återställs beteendemässiga och synaptiska funktioner. Att ändra den intra-/extracellulära platsen för Aβ-avlagring genom att förändra dess trafikering kan vara en förklaring till de observerade fördelarna med PrP-förlust. Att rikta in sig på de vägar genom vilka Aβ utsöndras från cellerna och de inblandade bindningspartnerna kan utgöra en intressant strategi för terapeutisk undersökning.