Effekten av amiodaron på warfarin antikoagulation: en registerbaserad rikstäckande kohortstudie av den svenska befolkningen

Diskussion

I den här studien, som omfattade 754 patienter, fann vi att initiering av amiodaron tillfälligt ökade det genomsnittliga INR från 2.6 till 3,1. Andelen patienter med ett supraterapeutiskt INR över 3 ökade 3 gånger från 12 % till 37 %. Andelen med ett INR > 4 ökade ännu mer (6 gånger), från 0,9 % till 5,5 %. Den efterföljande genomsnittliga minskningen av warfarindosen var 25 %.

Det finns flera väl genomförda studier där man använder genetiska och kliniska faktorer, t.ex. sammedicinering, för att förutsäga en adekvat startdos av warfarin 10-12. Det finns dock få longitudinella data om effekten av att införa amiodaron hos patienter med en stabil warfarinregim. Sanoski et al. undersökte införandet av olika underhållsdoser av amiodaron hos 43 patienter på warfarin. På grund av den prospektiva utformningen och de uttryckliga ansträngningarna att hålla INR stabilt inom ramen för studien, till skillnad från vårt retrospektiva och naturalistiska tillvägagångssätt, noterades dock ingen effekt med avseende på förändringar i INR under uppföljningen 14. Lu et al. undersökte 70 patienter som samtidigt behandlades med warfarin och amiodaron retrospektivt. Studien visade en relativ risk för individer på kombinerad behandling på 1,36 för att nå ett supraterapeutiskt INR på > 5 jämfört med individer på enbart warfarin. Även om studien visade att risken var mest uttalad under de första 12 veckorna av amiodaronbehandlingen var det inte möjligt att stratifiera risken inom denna tidsperiod 13.

Denna undersökning av den svenska befolkningen bekräftar en förhöjd risk för supraterapeutiska INR-värden under de första 12 veckorna och, vilket är viktigt, visar att denna risk kulminerar 3 veckor efter initiering av amiodaron (fig. 3). Detta illustrerar vikten av noggrann övervakning av INR efter initiering av amiodaron hos patienter som står på warfarin. I syfte att beskriva övervakningen av antikoagulationen undersökte vi andelen patienter som fick sitt INR kontrollerat under de första veckorna efter initiering av amiodaron. En tredjedel av patienterna hade inte fått INR mätt inom en vecka efter initiering av amiodaron, och en av tio patienter hade ännu inte fått sitt INR kontrollerat efter två veckors behandling med det potentiellt interagerande läkemedlet. Även om resultaten tyder på en rimlig grad av övervakning, tyder dessa resultat på att vissa förskrivares medvetenhet om interaktionen kan vara begränsad, vilket utsätter patienterna för en onödig risk för negativa blödningar.

I den aktuella studien var den genomsnittliga minskningen av warfarindosen, 25 veckor efter det att amiodaron påbörjats, 25 %. Våra resultat överensstämmer i stort sett med vissa tidigare studier 5, 11, 14 men inte alla 15, 16, 24. Skillnaden kan förklaras av olika faktorer, t.ex. skillnader i studiedesign, lokala traditioner för klinisk övervakning och underhållsdoser av amiodaron. Dessutom kan en del av variationen vara ett resultat av slumpen eftersom några av de ovannämnda studierna var ganska små. Den prospektiva studien av Sanoski et al. är intressant eftersom minskningen av warfarindosen var 44 % efter endast 7 veckor. Efter 12 månader var minskningen av warfarindosen jämfört med utgångsläget endast 19 %. Den betydligt större initiala interaktionseffekten är anmärkningsvärd men kan avspegla användningen av en ganska stor laddningsdos av amiodaron på cirka 900 mg/dag och en efterföljande snabb ökning av warfarindosen, följt av en mer blygsam underhållsdos under 250 mg dag-1. Minskad följsamhet till det ordinerade amiodaronet kan vara en annan förklaring 14. Även om nivåerna på warfarindoserna inte kvantifierades i artikeln av Lu et al. visar den intressant nog på ett liknande mönster 13. Den motsatta utvecklingen som ses i vår studie med warfarindoser som fortsätter att minska under hela studieperioden kan delvis återspegla en fördröjd reaktion på det förhöjda INR som sågs under motsvarande tidsperiod.

Frekvensen av INR-övervakning inom den första och andra veckan efter initiering av amiodaron var 67 % och 90 %. Resultaten står i kontrast till våra nyligen publicerade data om antikoagulation efter initiering av karbamazepin, ett annat läkemedel med stor potential att interagera med warfarin, där motsvarande siffror var 54 % och 79 % 22. Resultaten kan därför tyda på en större medvetenhet om risken med att initiera amiodaron, vilket minskar andelen patienter som utsätts för ökad antikoagulation i den svenska befolkningen. En betydande andel av patienterna är dock fortfarande utsatta för supraterapeutisk INR och det finns ett tydligt behov av noggrannare övervakning och dosjustering i rätt tid efter initiering av amiodaron. Den optimala övervakningsfrekvensen har inte fastställts men kan, baserat på vår kliniska erfarenhet, ligga nära en gång var tredje till fjärde dag tills INR-värdena stabiliserats. Under denna anpassningsperiod bör förskrivarna förvänta sig ett behov av warfarindosminskningar. Förebyggande dosminskningar på mellan 25 % och 65 % har föreslagits 14-16. Även om det, med tanke på den stora interindividuella variabiliteten, kan vara svårt att ange en fast dosjustering, tyder de nuvarande uppgifterna på en genomsnittlig minskning på 25 %.

Den stora omfattningen av studien är en fördel som resulterar i högre precision med snäva konfidensintervall och en tydlig beskrivning av den longitudinella utvecklingen av INRs och warfarindoser. Möjligheten att behandla intra- snarare än interindividuella förändringar är en viktig styrka i den aktuella studien. Detta förbättrar inte bara den statistiska styrkan utan minskar också risken för förväxling eftersom varje individ användes som sin egen kontroll. Även om till exempel etnicitet kan skilja sig åt mellan två studieobjekt 10, förblir den uppenbarligen konstant för varje individ och påverkar inte analyserna.

Det finns några relevanta begränsningar att beakta. Användningen av registerdata begränsar mängden information som finns tillgänglig för varje patient. Även om det utnyttjade läkemedelsregistret till exempel har den fördelen att det ger uppgifter om utdelade snarare än förskrivna läkemedel, kan den faktiska graden av följsamhet till medicineringen inte bestämmas. Genom att endast inkludera patienter med en andra och tredje dispensering av amiodaron tror vi dock att graden av följsamhet i den analyserade kohorten ökar markant. Dessutom kunde information om amiodarondosen inte inkluderas i analysen, vilket i viss mån är en begränsning av denna studie. Andra studier har visat att amiodarondosen är omvänt korrelerad med warfarindosen 14, 24. Initieringen av amiodaron i Sverige är dock strikt standardiserad. För oralt administrerat amiodaron, som används för de flesta individer med förmaksflimmer (indikationen för majoriteten av individer som sammedicineras med amiodaron), rekommenderas således under den första och andra veckan dagliga laddningsdoser på 600 och 400 mg. Från och med vecka tre ges en underhållsdos på 200 mg per dag till den stora majoriteten av patienterna 25. Följaktligen är det troligt att den initiala utvecklingen av INR- och dosnivåerna återspeglar effekten av laddningsdosen, medan den efterföljande minskningen av warfarindosen vid 25 veckor speglar den av en underhållsdos på cirka 200 mg amiodaron. För att säkerställa att endast stabila warfarinanvändare med nyinsättning av amiodaron som inte fick andra potentiellt interagerande läkemedel inkluderades i analysen, inkluderades en relativt liten del av den ursprungligen screenade populationen (754 av 5446) i analysen. Även om denna förlust är metodologiskt motiverad kan en selektionsbias inte uteslutas. Vissa patienter kan till exempel möjligen ha slutat med amiodaronbehandlingen på grund av en allvarligare interaktion mellan amiodaron och warfarin. Om så är fallet kan interaktionens omfattning teoretiskt sett ha underskattats.

För det sista innehöll de databaser som användes i studien inte information om blödningshändelser i kohorten och följaktligen kunde vi inte analysera den kliniska effekten av interaktionseffekten (se fig. 1). Det är dock rimligt att anta att exponering för ett INR över det terapeutiska intervallet medför en ökad risk för blödning, och faktiskt har samtidig användning av warfarin och amiodaron förknippats med en ökad risk för blödningsrelaterade sjukhusinläggningar 9.

Slutsatsen är att även om warfarindoserna hos de flesta patienterna justerades på ett adekvat sätt, utsattes mer än en av tre patienter som inledde sambehandling med amiodaron för en överterapeutisk antikoagulerande effekt inom tre veckor. För att ytterligare undvika onödiga allvarliga blödningar bör initieringen av amiodaron åtföljas av noggrannare INR-övervakning, varvid man räknar med en genomsnittlig dosminskning på 25 %.