Effekter av bromadiolonförgiftning på det centrala nervsystemet

BY admin
|

Introduktion

Bromadiolon, ett allmänt tillgängligt superwarfarin, är en andra generationens långtidsverkande dicoumarinrodenticid. I mitten av 1970-talet var superwarfarin den mest använda rodenticiden i världen. Tyvärr ökade fallen av förgiftning i takt med den ökande användningen av denna förening. Superwarfarinförgiftning har rapporterats i Turkiet, Kroatien, Taiwan, Kina, Australien, Argentina och USA och är ett världsomspännande hälsoproblem.1-7 På senare år har fall av rodenticidförgiftning ibland rapporterats i Kina med symtom som bl.a. blödning från hudslemhinnor, blödning från matsmältningskanalen och hematuriis. Skador på det centrala nervsystemet (CNS) har dock sällan rapporterats. Vi rapporterar om ett fall av bromadiolonförgiftning som behandlades på vårt sjukhus.

Fallet

En 41-årig manlig förare lades in på sjukhus den 28 maj 2016 på grund av yrsel, ostadig gång och onormalt beteende. Två dagar före intagningen upplevde patienten yrsel, rotation av ögongloben med blindhet, ostadig gång, avsaknad av huvudvärk, illamående och ett fall av kräkningar. Patienten struntade dock i symtomen och sökte inledningsvis inte medicinsk hjälp.

En dag före intagningen på vårt sjukhus förvärrades hans symtom och en manifestation av alalia inträffade. Han skickades till ett lokalt sjukhus, och på väg till sjukhuset uppvisade patienten irrationell rädsla för jämn körning, trots att ingen synlig abnormitet observerades i en datortomografi (CT) av hjärnan. Patienten behandlades (medicin och dosering okänd), och under tiden kunde han ibland kommunicera med andra med enkla ord.

Nio timmar före intagningen på vårt sjukhus uppvisade patienten plötslig dysfori. Efter en intravenös injektion av diazepam lindrades symtomen på dysfori. För vidare behandling skickades han till vårt sjukhus (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Kina) och togs in på akutmottagningen på grund av sina psykologiska och beteendemässiga avvikelser. Ingen synlig abnormitet observerades efter förnyad undersökning av hans hjärn-CT.

Under den senaste veckan före intagningen på vårt sjukhus upplevde patienten yrsel en gång. Fysiska undersökningsresultat visade symtom på förvirring, dysphori och alalia. Vid en detaljerad fysisk undersökning observerades dikoria, ljuskänslighet, ytlig höger nasolabialfåra, kroppsrörlighet, bilateral Babinski (-), disobligation vid bedömning av koordinerad rörelse och mjuk nacke.

Efter intagningen uppvisade patienten fortfarande dysfori, var okommunikativ med sin familj, kunde inte skriva, hade dysdipsi och saliverade. Tecken på kognition fanns dock fortfarande med tanke på att han kunde förstå sin familj.

Magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan (figur 1) visar följande: bilateral bakre del av inre kapseln, splenium av corporis callosum och bilateralt centrum semiovale som bildade symmetrisk fläckfördelning; onormala signaler av lång T1 och T2, hög signal av fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), och diffusionsviktad avbildning (DWI).

Figur 1 Hjärnans MRT-resultat: bilateral bakre del av inre kapseln, splenium av corporis callosum och bilateralt centrum semiovale som bildade symmetrisk fläckfördelning.
Anmärkningar: Onormala signaler av lång T1 (A-C) och T2 (D-F) och hög signal av FLAIR (G-I) och DWI (J-L) noterades också.
Abkortningar: DWI, diffusionsviktad avbildning; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magnetisk resonanstomografi.

Resultaten för intagningsprov (28 maj 2016) var följande: protrombintid (PT), 100,0 s; aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), 60,50 s; internationell normaliserad kvot (INR), 8,62. Leverfunktionen, njurfunktionen, blodrutinen och elektrolyterna var normala.

Med tanke på möjligheten av hjärnförgiftning utförde sjukhuset ett giftdetekteringstest, och resultaten visade på förekomst av bromadiolon (239 ng/mL).

Med hänsyn till onormal blodkoagulationsmekanism diagnostiserades patienten med hjärnförgiftning (bromadiolonförgiftning) och behandlades med K1-vitamin och blodplasma.

Resultat av omundersökning (1 juni 2016) visade: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; lindring av förvirring och dysfori.

Patienten har lämnat ett skriftligt informerat samtycke till att dessa uppgifter om fallet och eventuella medföljande bilder publiceras.

Diskussion

Bromadiolon är ett starkt och långverkande rodenticid. Föreningen kallas superwarfarin på grund av sin höga styrka och långverkande antikoagulation, som är beroende av K-vitamin i kroppen. Rapporter visar att superwarfarin är 100 gånger effektivare än warfarin.8 Med tanke på dess långa halveringstid avgiftas levern långsamt på grund av warfarins lipofila egenskap.9,10 Bromadiolons maximala halveringstid är 56 dagar (medelvärde 20-30 dagar).7,11 På grund av dess höga lipidlöslighet kan bromadiolon lätt diffundera över blod-hjärnbarriären och därför orsaka CNS-toxicitet. Blod-hjärnbarriärmodeller skulle kunna vara till hjälp för att undersöka dess förmodade hjärnpenetration.

Kemikalien minskar blodkoagulationsfaktorerna (II, VII, IX, X) av vitamin K-beroende proteiner genom att hämma vitamin K-epoxidreduktas, vilket spelar en roll i antikoagulationen. Kliniska manifestationer är vävnads- och organblödningar, såsom blödningar i hudslemhinnor, blödningar i mag-tarmkanalen och hematuri. Laboratorieundersökningen visar förlängd PT och APTT och stigande INR för bromadiolonförgiftning. Vitamin K-beroende proteiner fungerar inte bara i koagulationen utan även i CNS, där de är involverade i upprätthållandet av normala hjärnceller och homeostas.12,13 Glutaminkarboxylas spelar en viktig roll i neuroner och neurogliaceller. I CNS kan brist på K-vitamin minska aktiviteterna hos glutaminkarboxylas och proteinkarboxylaser i hjärnan, vilket resulterar i minskad syntes av sulfatid, som är en viktig inneboende struktur i märgskidan. Det har visat sig att warfarin minskar cerebrosulfat hos gnagare (>40 %); denna effekt kan upphävas genom behandling med K-vitamin.14 Denna forskning visar att superwarfarin kan orsaka lesioner i CNS.

Vårt fall är sällsynt i kliniska miljöer. Patienten uppvisade inga blödningssymptom i vävnader och organ såsom matsmältningskanalen, urinvägarna eller hudslemhinnan. Patientens symtom omfattade yrsel, alalia, dysdipsi, oförmåga att skriva, ostadig gång, känsla av rädsla, dysfori och symtom från nervsystemet. En MRT av hjärnan avslöjade följande: signaler med lång T1 och T2 och hög signal i FLAIR och DWI i bilaterala pons av brachium konjunktivum, basala ganglioregionen, splenium av corpus callosum och corona radiata-regionen, vilket avslöjade multipla proteinlesioner. Koagulationsindex visade förlängd PT och APTT och stigande INR. Bromadiolon påvisades i blodet. De ovan nämnda symtomen kan således orsaka lesioner i nervsystemet. K1-vitamin är en effektiv antidot mot bromadiolonförgiftning. Efter behandling med K1-vitamin och plasmatransfusion för att tillföra koagulationsfaktorer uppvisade patientens PT-, APTT- och INR-index goda resultat. Patienten behövde långtidsbehandling med vitamin K1 på grund av bromadiolons långa halveringstid.

Slutsats

Bromadiolonförgiftning bör diagnostiseras och behandlas så tidigt som möjligt. Feldiagnoser kan lätt uppstå eftersom vissa patienter inte kan identifiera sin kontakthistoria med bromadiolon eller kliniska symtom är atypiska. För patienter med atypiska kliniska symtom, inklusive avsaknad av blödning och onormala koagulationsindex, bör man överväga möjligheten av bromadiolonförgiftning. Således bör kemiska gifter upptäckas så tidigt som möjligt med tidig diagnos och behandling.

Slutsats

Kliniska symtom, laboratorieundersökningar och en MRT av hjärnan avslöjade att bromadiolonförgiftning kan orsaka lesioner i CNS. K1-vitamin och plasmatransfusion är en effektiv behandling. Denna sjukdom bör upptäckas så tidigt som möjligt med tidig diagnos och behandling.

Acknowledgments

Vårt tack till patienten som omnämns i denna fallrapport och hans familj. Detta arbete har fått starkt stöd från neurologiavdelningen vid Binzhou Medical University, Benzhou, Kina.

Oppenbarhetsinformation

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Prolonged coagulopathy related to coumarin rodenticide in a young patient: superwarfarin poisoning. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.

Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebellär blödning orsakad av superwarfarinförgiftning. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.

Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.

Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin gnagergifter och hemorragisk sjukdom. Epidemiologi. 2012;23(6):932-934.

Gunja N, Coggins A, Bidny S. Hantering av avsiktlig superwarfarinförgiftning med långtidsnivåer av K-vitamin och brodifacoum. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.

Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarin poisoning: a significant public health problem. J Community Health. 1994;19(1):55-65.

Olmos V, Lopez CM. Brodifacoumförgiftning med toxikokinetiska uppgifter. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.

Garrett SB, Perceus ZM. Inhalation av brodifacoum och dess kliniska manifestationer hos en 21-årig kaukasisk man. Lab Med. 2016;47(1):63-66.

Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Superwarfarinförgiftning och dess behandling. BMJ Case Rep. 2014;2014.

Redfern R, Gill JE, Hadler MR. Utvärdering av WBA 8119 som rodenticid för användning mot warfarinresistenta och icke-resistenta råttor och möss. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.

Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarinförgiftning. Lancet. 2005;365(9459):628.

Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. Det nya hotet från superwarfariner: historia, upptäckt, mekanismer och motåtgärder. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.

Ferland G. Vitamin K och nervsystemet: en översikt över dess verkan. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.

Sundaram KS, Lev M. Warfarinadministration minskar syntesen av sulfatider och andra sfingolipider i hjärnan hos musen. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.